El agente promotor de la vigilia modafinilo es un tratamiento eficaz y bien tolerado para la mejora de la vigilia en pacientes que experimentan somnolencia excesiva asociada a la narcolepsia.1,2,3 Aunque no se ha establecido el mecanismo de acción preciso del modafinilo, los resultados de los estudios preclínicos sugieren que el modafinilo puede promover la vigilia a través de su acción selectiva en las áreas del cerebro responsables de mantener la vigilia normal.4,5,6

En dos ensayos clínicos a gran escala, doble ciego y controlados con placebo de 9 semanas de duración, la administración de modafinilo una vez al día en dosis de 200 mg y 400 mg ha demostrado mejorar significativamente la vigilia hasta media tarde.1,2 La semivida de eliminación relativamente larga de modafinilo (de 12 a 14 horas)7 apoya aún más un régimen de dosificación de una vez al día.

A pesar de estas observaciones clínicas y farmacocinéticas, algunos pacientes con narcolepsia que tienen respuestas satisfactorias a modafinilo en la primera parte del día pueden experimentar somnolencia al final de la tarde o por la noche. Se ha demostrado una mejora significativa de la vigilia con regímenes de dosis divididas de modafinilo en tres estudios realizados anteriormente,3,8,9 pero no se estableció la eficacia comparativa frente a regímenes de una sola vez al día. Recientemente hemos completado dos estudios similares, aleatorizados, doblemente ciegos y paralelos, en los que se comparan los efectos relativos de varias dosis y regímenes de dosis de modafinilo sobre la vigilia a lo largo de todo el día en pacientes con narcolepsia que experimentan una somnolencia residual a última hora de la tarde/noche después de haber obtenido respuestas satisfactorias a primera hora del día. Aquí se presenta un análisis combinado de los datos de estos dos estudios.

METODO

Diseño del estudio

Se agruparon los datos de dos estudios (uno en un centro, el otro en tres centros), utilizando diseños de estudio similares, aleatorios, doble ciego y paralelos de 3 semanas. Las juntas de revisión institucional de los respectivos centros aprobaron el protocolo y todos los pacientes dieron su consentimiento informado. Tras un período de cribado de una semana, los pacientes que cumplían los criterios de inclusión fueron asignados aleatoriamente a uno de los cuatro regímenes de dosis de modafinilo durante 3 semanas: 200 mg una vez al día (a las 7:00 horas), 400 mg una vez al día (a las 7:00 horas), 400 mg dosis dividida (200 mg, a las 7:00 horas; 200 mg, a las 12:00 horas) y 600 mg dosis dividida (400 mg, a las 7:00 horas; 200 mg, a las 12:00 horas). Las dosis matutinas (0700 horas) se administraron con el desayuno, mientras que las dosis del mediodía (1200 horas) se administraron con el almuerzo. En el caso de los pacientes que recibieron 400 mg una vez al día, 400 mg en dosis divididas y 600 mg en dosis divididas, el modafinilo se inició con una dosis de 200 mg y se fue incrementando (Tabla 1). Cada período de tratamiento del estudio fue precedido por un período de lavado de placebo de 1 ó 2 semanas, a ciegas, durante el cual los pacientes recibieron el placebo correspondiente por la mañana (a las 07:00 horas) y al mediodía. Los pacientes visitaron sus respectivos centros después de completar el período de lavado (línea de base) y al final de 3 semanas de tratamiento doble ciego.

Pacientes

Cinco pacientes de entre 18 y 70 años y un paciente de 14 años con un diagnóstico actual de narcolepsia según la definición de la Asociación Americana de Trastornos del Sueño10 entraron en el estudio. Todos los pacientes tenían datos históricos de polisomnografía nocturna y Prueba de Latencia Múltiple del Sueño (MSLT) (es decir, dentro de los 5 años anteriores al cribado), una respuesta terapéutica positiva al modafinilo pero somnolencia residual a última hora de la tarde o por la noche, y una calificación de la Impresión Clínica Global de la Gravedad (CGI-S)11 de ≥4 (al menos moderadamente enferma) con respecto a la somnolencia de última hora de la tarde/noche en la visita de cribado. Se ha publicado previamente una descripción más detallada de los criterios de selección de los pacientes.12 La mayoría de los pacientes (N=46; 82%) tomaban modafinilo 400 mg/día; siete pacientes (13%), 200 mg/día; dos pacientes (4%), 300 mg/día; y 1 paciente (2%), 600 mg/día en el momento del cribado.

EVALUACIONES

Eficacia

La eficacia se evaluó mediante una prueba ampliada de mantenimiento de la vigilia (MWT),13 la impresión clínica global del cambio (CGI-C),11 y la escala de somnolencia de Epworth (ESS).14 La metodología asociada al uso de estas evaluaciones se ha descrito previamente.12 La MWT es una evaluación objetiva de la somnolencia que mide la capacidad del paciente para permanecer despierto. La MWT se ha modificado varias veces en ensayos anteriores. En los ensayos actuales, las sesiones de prueba individuales tenían una duración de 30 minutos y el periodo de prueba se extendía a lo largo del día, incluyendo sesiones realizadas por la mañana (a las 09:00 horas y a las 11:00 horas), por la tarde (a las 13:00 horas y a las 15:00 horas) y por la noche (a las 17:00 horas y a las 19:00 horas). La CGI puede utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento midiendo el nivel inicial de gravedad del estado clínico del paciente al inicio, o el cambio en relación con el inicio, y ayuda a los médicos a comprender la relevancia de los efectos clínicos del aumento de la vigilia. La ESS es un cuestionario validado para pacientes que mide hasta qué punto la somnolencia excesiva (ES) interfiere en la vida diaria de los pacientes. Para esta evaluación, el paciente responde a preguntas sobre la probabilidad de quedarse dormido mientras realiza ocho actividades comunes no estimulantes. Se realizó un breve examen físico y se midieron los signos vitales después de la sesión de 1500 horas.

Seguridad

Durante todo el estudio se registraron los acontecimientos adversos y su gravedad (leve, moderada o grave) y la relación con la medicación del estudio. Se realizaron pruebas de laboratorio clínico estándar, un examen físico completo y un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la visita de cribado y en la visita final.

Análisis estadístico

Se realizó un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) utilizando datos transformados en rangos,15 con el tratamiento como factor y el valor basal como covariable, para las comparaciones entre los grupos de tratamiento para cada variable continua (es decir, cambio medio desde la línea de base en el tiempo de latencia del sueño de la MWT para las seis sesiones desde las 09:00 horas hasta las 19:00 horas; cambio medio desde la línea de base en las sesiones de mañana, tarde y noche de la MWT; y cambio medio desde la línea de base en la puntuación total de la ESS). Las comparaciones dentro del grupo entre los valores iniciales y finales se realizaron mediante una prueba t emparejada con datos transformados en rango. Se calculó la proporción de pacientes que permanecieron despiertos durante los primeros 20 minutos de cada sesión de TPM y se realizaron comparaciones entre grupos mediante un análisis de regresión logística con el tratamiento como factor y el valor inicial como covariable. Los resultados de la CGI-C se analizaron mediante un modelo de probabilidades proporcionales con el tratamiento como factor y el valor inicial como covariable. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras y se realizaron con un nivel de significación del 5%. Todos los pacientes que recibieron el fármaco del estudio se incluyeron en el análisis de seguridad.

RESULTADOS

Pacientes

De los 56 pacientes asignados al azar al tratamiento, 11 recibieron modafinilo 200 mg una vez al día, 23 recibieron modafinilo 400 mg una vez al día, 10 recibieron el régimen de dosis dividida de modafinilo 400 mg y 12 recibieron el régimen de dosis dividida de modafinilo 600 mg. Las características demográficas y basales de los pacientes de los cuatro grupos de tratamiento eran comparables (Tabla 2). La edad de los pacientes oscilaba entre 14 y 71 años (media ∼43 años). La mayoría (N=52; 93%) de los pacientes del estudio eran de raza blanca, y algo más de la mitad eran varones (N=29; 52%). La mayoría de los pacientes (77%; N=43) estaban notablemente, severamente o extremadamente enfermos. Los 56 pacientes completaron el periodo de estudio doble ciego de 3 semanas.

Evaluaciones de la eficacia

Todas las dosis y regímenes de dosificación de modafinilo mejoraron significativamente la capacidad de los pacientes para mantener la vigilia en base a la media diaria total de los tiempos de latencia del sueño MWT en la semana 3 en comparación con el valor inicial (p<0,01) (Figura 1). Se observaron efectos de respuesta a la dosis (p<0,05). Con respecto a la somnolencia de última hora de la tarde/noche (1700 a 1900 horas), cada uno de los dos regímenes de dosis divididas de modafinilo produjeron mejoras medias significativamente mayores con respecto a la línea de base en la latencia del sueño MWT (p<0,05) que el régimen de 200 mg una vez al día (Figura 2, Panel A).

En la línea de base, sólo el 11% (6 de 56) de todos los pacientes fueron capaces de permanecer despiertos durante los primeros 20 minutos de las sesiones de MWT por la noche (Tabla 3). Después de 3 semanas de tratamiento con modafinilo, el porcentaje de pacientes de los 4 grupos de tratamiento que fueron capaces de mantenerse despiertos durante los primeros 20 minutos de las sesiones nocturnas de MWT aumentó significativamente hasta el 38% (21 de 56, p<0,05). Una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron los regímenes de dosis dividida de modafinilo de 600 mg o de 400 mg fueron capaces de mantener la vigilia durante al menos 20 minutos durante ambas sesiones de MWT por la noche, en comparación con los que recibieron el régimen de dosis única diaria de 200 mg (p<0,05) (Figura 2, Panel B).

Al inicio del placebo, ninguno de los pacientes del estudio fue capaz de mantener la vigilia durante los primeros 20 minutos de las sesiones de MWT por la mañana o por la tarde. Después de 3 semanas de tratamiento, el grupo de modafinilo de 600 mg de dosis dividida tuvo la mayor proporción de pacientes capaces de mantener la vigilia durante los primeros 20 minutos de las sesiones de MWT por la mañana y por la tarde, seguido por los grupos de modafinilo de 400 mg de dosis dividida, 400 mg de una vez al día y 200 mg de una vez al día (Tabla 3).

Después de 3 semanas de tratamiento, todos los regímenes de dosificación de modafinilo mejoraron la vigilia, como lo demuestran las reducciones en las puntuaciones medias totales de la ESS desde el inicio. Se observó una mejora significativa en las puntuaciones medias de la ESS con respecto al inicio en los pacientes que recibieron modafinilo 200 mg (p<0,05) y 400 mg (p<0,0001) una vez al día y 600 mg (p<0,05) en dosis divididas.

Los cuatro regímenes de dosificación de modafinilo mejoraron el estado clínico general (CGI-C) después de 3 semanas de tratamiento, con respecto al inicio (Figura 3). Con respecto a la somnolencia de última hora de la tarde/noche, la proporción de pacientes calificados como «muy mejorados» o «muy mejorados» fue mayor entre los que recibieron los regímenes de dosis divididas de modafinilo de 600 mg y 400 mg: 92% y 80%, respectivamente, en comparación con el 70% de los pacientes del grupo de 400 mg una vez al día y el 27% de los pacientes del grupo de 200 mg una vez al día. La proporción de pacientes calificados como al menos «mejorados» fue significativamente mayor en los grupos de dosis divididas de modafinilo de 600 mg (100%), de 400 mg (90%) y de 400 mg una vez al día (91%) que en el grupo de 200 mg una vez al día (55%, p<0,01).

Evaluaciones de seguridad

Todos los regímenes de dosificación de modafinilo fueron bien tolerados. Un total de 10 pacientes notificaron acontecimientos adversos: siete que recibieron modafinilo 400 mg una vez al día y uno que recibió modafinilo 200 mg una vez al día, modafinilo 400 mg dosis dividida y 600 mg dosis dividida. Todos los acontecimientos adversos fueron de gravedad leve o moderada. No se notificaron acontecimientos adversos graves y ningún paciente interrumpió el estudio debido a los acontecimientos adversos. Un paciente que recibió 400 mg una vez al día experimentó acontecimientos adversos (agitación de leve a moderada, irritabilidad, nerviosismo, ansiedad, malestar gastrointestinal e insomnio) que llevaron a la interrupción temporal del modafinilo; sin embargo, el paciente continuó con el protocolo establecido. Los acontecimientos adversos más comunes evaluados por los investigadores como posible o probablemente relacionados con el tratamiento fueron los acontecimientos gastrointestinales (náuseas y dispepsia), que se produjeron en un total de tres pacientes (5%) que recibieron regímenes de una vez al día de modafinilo 200 mg o 400 mg. Otros acontecimientos adversos potencialmente relacionados con el modafinilo fueron el dolor de cabeza (N=1) y la labilidad emocional (N=1), que se produjeron con la pauta de 400 mg una vez al día, y la ansiedad (N=1), que se produjo con la pauta de 200 mg una vez al día (incidencia global del 2% para cada acontecimiento adverso). Los resultados de las pruebas de laboratorio, los exámenes físicos, las mediciones de las constantes vitales y los registros del ECG no indicaron anomalías clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento.

DISCUSIÓN

Las investigaciones incluidas en este análisis fueron las primeras en comparar directamente la eficacia de los regímenes de una sola vez al día y de dosis divididas de modafinilo en la mejora de la vigilia a lo largo de todo el día de vigilia en pacientes con narcolepsia que experimentaron una respuesta positiva a modafinilo al principio del día pero que tuvieron somnolencia posterior al final del día. Los resultados del MWT mostraron que 600 mg de modafinilo administrados como dosis dividida y 400 mg administrados una vez al día o como dosis dividida fueron significativamente más eficaces para mantener la vigilia durante todo el día que 200 mg una vez al día en esta población. Las mejoras significativas en el estado clínico (CGI) con respecto a la somnolencia vespertina demostraron además que los regímenes de dosis mayores de una vez al día y de dosis dividida fueron significativamente mejores que la dosis de 200 mg de una vez al día para facilitar la vigilia a lo largo del día. Los cuatro regímenes de dosificación de modafinilo (200 mg una vez al día, 400 mg una vez al día, 400 mg de dosis dividida y 600 mg de dosis dividida) mejoraron significativamente la vigilia diurna y el estado clínico general en comparación con el valor inicial. Modafinilo fue generalmente bien tolerado, sin diferencias aparentes en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre los regímenes de dosificación y sin interrupciones del tratamiento debido a los efectos adversos.

Aunque los regímenes de modafinilo de una vez al día y de dosis dividida no se han comparado directamente en ensayos clínicos anteriores, la eficacia de diferentes dosis y regímenes de dosificación de modafinilo se ha evaluado previamente. Estos resultados sugieren que 400 mg una vez al día es superior a 200 mg una vez al día para mantener la vigilia durante todo el día. Por el contrario, en dos ensayos clínicos a gran escala, no se encontraron diferencias estadísticas en la eficacia entre las dosis de 200 mg y 400 mg de modafinilo una vez al día.1,2 Sin embargo, estos últimos estudios incluyeron una población de estudio diferente, no se diseñaron para evaluar la vigilia a última hora del día y emplearon procedimientos de prueba distintos. Los ensayos anteriores incluyeron a pacientes que no habían tomado modafinilo,1,2 mientras que el presente estudio incluyó a pacientes que estaban estabilizados con dosis medias más altas de modafinilo (aproximadamente 368 mg/día). En estos ensayos anteriores, el modafinilo se administró aproximadamente 1 hora antes de la primera sesión de MWT, y las evaluaciones de MWT se interrumpieron a primera hora de la tarde. Dado que los niveles séricos de modafinilo alcanzan su punto máximo entre 2 y 4 horas después de la administración, el programa de pruebas utilizado en el presente protocolo de estudio ofrecía una mayor oportunidad de discriminar entre los efectos de las dosis de 200 mg y 400 mg durante un período de tiempo más largo. Al utilizar un protocolo de MWT ampliado, pudimos captar las diferencias en la respuesta entre las dosis probadas y los regímenes de dosis por la tarde (1700-1900 horas). Por último, los estudios incluidos en este análisis emplearon sesiones de TPM de 30 minutos en lugar de 20, minimizando así el potencial de un efecto techo.16

En el presente estudio, se encontró una mejora significativa en la somnolencia de la tarde y de la noche con los regímenes de dosis divididas de 400 mg y 600 mg de modafinilo. Broughton et al. demostraron diferencias de eficacia relacionadas con la dosis entre un régimen de dosis dividida de 200 mg y un régimen de dosis dividida de 400 mg.3 En su estudio, que utilizó una sesión de MWT de 40 minutos, la dosis dividida de 400 mg mejoró significativamente la latencia del sueño en la MWT en todos los momentos de la prueba (es decir, a las 09:30, 11:30, 13:30 y 15:30 horas), mientras que la dosis dividida de 200 mg mejoró significativamente la latencia del sueño sólo en las dos sesiones de prueba posteriores a la dosis del mediodía (es decir, a las 13:30 y 15:30 horas). También se han evaluado regímenes de dosis divididas de modafinilo en dos ensayos cruzados,8,9 pero no se evaluaron las diferencias de respuesta a la dosis. Los pacientes que recibieron regímenes de dosis divididas de modafinilo en estos ensayos8,9 (300 mg/día y 300 mg-500 mg, respectivamente) demostraron una mejora significativa de la vigilia, evaluada por la MWT, la ESS y los diarios de los pacientes, sin efectos adversos en el sueño nocturno. De forma similar a nuestros hallazgos, Billiard et al.9 informaron de que modafinilo 300 mg como dosis dividida redujo la somnolencia diurna excesiva, medida por la latencia del sueño en la MWT, desde la mañana (1.000 horas) hasta las primeras horas de la tarde (1.800 horas).

Los resultados del presente estudio pueden tener importantes implicaciones para la dosificación óptima de modafinilo, pero deben tenerse en cuenta varias limitaciones. Aunque se demostraron mejoras significativas desde el inicio en las medidas objetivas de la vigilia y el estado clínico general para todos los regímenes de dosis de modafinilo, el pequeño tamaño de la muestra para cada grupo de tratamiento (N≤23) puede haber limitado la detección de las diferencias de tratamiento. Por lo tanto, estos hallazgos deben confirmarse en ensayos controlados que utilicen tamaños de muestra más grandes. Además, los estudios incluyeron sólo pacientes con narcolepsia con respuesta clínica documentada al modafinilo. Dado que un complejo conjunto de factores genéticos, inmunológicos y ambientales puede influir en la capacidad de respuesta de un paciente al modafinilo,17 la magnitud de la respuesta clínica observada en nuestro estudio puede ser exagerada con respecto a la población de pacientes con narcolepsia en general. Además, como en el estudio sólo se incluyeron pacientes que experimentaban somnolencia a última hora de la tarde/noche, a pesar de que las respuestas diurnas al modafinilo eran satisfactorias, es posible que los efectos horarios observados no sean reproducibles en todos los pacientes con narcolepsia. No obstante, las ventajas demostradas de varias dosis y regímenes de dosis de modafinilo para prolongar la vigilia a lo largo del día pueden aplicarse a los pacientes que presentan un patrón de respuesta al tratamiento similar al de los pacientes de la muestra del estudio. Por último, los presentes estudios no incluyeron polisomnografía nocturna ni estimaciones subjetivas del sueño y de la calidad del mismo para evaluar los efectos potenciales de los regímenes de dosificación del modafinilo sobre el sueño. Por lo tanto, no podemos verificar a partir de estos estudios que los regímenes de dosificación no interfirieron con el sueño nocturno. Sin embargo, otros estudios han informado de que las dosis de 200 mg y 400 mg una vez al día1,2 y las dosis divididas de 200 mg y 400 mg3 de modafinilo no afectaron al sueño registrado objetivamente.

Dada la aparición de somnolencia a última hora del día en algunos pacientes con narcolepsia tratados con la dosis aprobada de modafinilo una vez al día, es evidente que la farmacocinética de este agente no siempre se correlaciona con sus efectos farmacodinámicos. En estos pacientes, un régimen de dosis de dos veces al día puede ser más apropiado que el tradicional régimen de dosis de una vez al día. Este análisis conjunto reveló que la adición de una dosis de mediodía de 200 mg de modafinilo a las dosis matutinas de 200 mg o 400 mg es bien tolerada y mantiene eficazmente la vigilia durante todo el día de vigilia en pacientes con narcolepsia que experimentaron somnolencia a última hora de la tarde o por la noche con regímenes de dosis de una vez al día de modafinilo.

CONSEJOS

Este estudio fue apoyado por Cephalon, Inc.

El Dr. Schwartz es consultor de Cephalon Inc, y el Dr. Feldman forma parte de la Oficina de Conferenciantes de Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TABLA 1. Plan de dosificación para cada régimen de tratamiento

TABLA 2. Datos demográficos y características iniciales de los pacientes del estudio

Tabla 3. Pacientes del estudio que mantuvieron la vigilia durante los primeros 20 minutos de las sesiones de MWT por la mañana, por la tarde y por la noche al inicio y después del tratamiento