(Versión 6.1; actualizada por última vez el 22 de enero de 2021)

Aportaciones de la Dra. Beth Shaz; la Dra. Cindy Dunbar; el Dr. Chris Hillyer; el Dr. Parameswaran Hari; el Dr. Terry Gernsheimer; el Dr. Richard Davey; y el Dr. Evan Bloch.

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¿Cuál es la evidencia de que el plasma de convalecencia podría ser beneficioso en la COVID-19?

El uso de plasma de convalecencia (PC) recogido de individuos previamente infectados para transferir pasivamente anticuerpos con el fin de proteger o tratar a los seres humanos se remonta a casi 100 años. Los resultados de pequeñas series de casos durante los anteriores brotes de coronavirus MERS y SARS sugirieron que el PC es seguro y puede conferir beneficios clínicos, incluyendo una eliminación más rápida del virus, especialmente cuando se administra en las primeras fases de la enfermedad1. La gran mayoría de los pacientes que se recuperan de la enfermedad por COVID-19 desarrollan anticuerpos circulantes contra diversas proteínas del SRAS-CoV-2 2-3 semanas después de la infección, que son detectables por ELISA u otros ensayos cuantitativos y a menudo se correlacionan con la presencia de anticuerpos neutralizantes. La inmunidad parece ser protectora, sobre la base de estudios en primates que muestran que los animales no pueden ser reinfectados experimentalmente con SARS-CoV-2 semanas o meses después, la detección de células B de memoria capaces de producir anticuerpos neutralizantes en pacientes después de la infección, y la aparición muy infrecuente de COVID-19 recurrente en pacientes recuperados.

Múltiples estudios han informado ahora del uso de plasma de convalecencia de COVID-19 (CCP) para tratar a pacientes con COVID-19, sin eventos adversos inesperados o graves (véase más adelante). Muchos de los primeros estudios fueron observacionales y no aleatorios, en pacientes con enfermedad grave o crítica, complicados por la evolución de las intervenciones de tratamiento adicionales a lo largo del tiempo, como esteroides, antivirales y otros fármacos; la heterogeneidad de los pacientes; y la falta de análisis detallados del contenido de anticuerpos neutralizantes de las unidades infundidas. Más de 100.000 personas se inscribieron en un programa de acceso ampliado patrocinado por la FDA y coordinado por la Clínica Mayo. Aunque muchos pacientes mejoraron clínicamente, el papel específico del PCC no estaba claro, dado el tratamiento con otras terapias que incluían antivirales y/o corticosteroides. En un estudio retrospectivo de un subconjunto de estos pacientes (n=3082) con datos disponibles sobre el título de anticuerpos neutralizantes en la PCC administrada, el riesgo relativo de mortalidad fue menor en los pacientes hospitalizados pero no ventilados que recibieron PCC de alto título frente a los de bajo título.2

Se están acumulando datos de ensayos controlados aleatorios (ECA) realizados en todo el mundo, que difieren con respecto a la población objetivo, la gravedad de la enfermedad, las medidas de resultado y la caracterización del estado de los anticuerpos y los títulos en los donantes y receptores. Varios de los primeros ensayos no lograron demostrar su importancia (por ejemplo, en China, Países Bajos y España), en parte debido a la incapacidad de cumplir los objetivos de inscripción. Muchos ensayos se han centrado en pacientes hospitalizados gravemente enfermos, a pesar de los hallazgos consistentes y las consideraciones teóricas que apoyan la administración de PCC temprano en relación con el inicio de los síntomas. Un ECA en Argentina no mostró ningún beneficio de los PCC en pacientes graves y un ECA indio no encontró una diferencia significativa en el resultado en pacientes moderadamente enfermos con COVID-193,4. Sin embargo, una alta proporción de los donantes indios de PCC tenían anticuerpos bajos o ausentes. Otro ensayo realizado en Argentina reclutó a pacientes de edad avanzada con COVID-19 leve a los 3 días del inicio de los síntomas y les administró sólo PCC de alto título, e informó de una menor progresión a enfermedad respiratoria grave en el brazo de PCC5. Las directrices de tratamiento actuales de los NIH no recomiendan ni a favor ni en contra del uso de CCP.

¿Cuáles son los riesgos potenciales del plasma de convalecencia para la COVID-19?

Más de 100.000 personas han recibido CCP en los EE.UU. y muchas más en todo el mundo: en los EE.UU., se publicaron los datos de seguridad de 20.000 pacientes que recibieron CCP a través del programa de acceso ampliado.6 Se observó que el plasma de convalecencia confiere un riesgo comparable al del plasma no inmune. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue inferior al 1%, la mayoría de los cuales se consideraron no relacionados con el PCC. Los riesgos generales conocidos de la transfusión de plasma incluyen reacciones alérgicas, sobrecarga circulatoria asociada a la transfusión (TACO) y lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión (TRALI). Antes del despliegue se plantearon otras preocupaciones específicas en relación con el PCC, como el empeoramiento del daño tisular mediado por el sistema inmunitario a través de la potenciación dependiente de anticuerpos (ADE), el debilitamiento de la inmunidad endógena y la transmisión por transfusión del SARS-CoV-2. Estos eventos específicos no se han demostrado con el PCC.

¿Qué mecanismos existen para que los proveedores accedan a los ensayos clínicos de terapia con plasma de convalecencia COVID-19 u otros mecanismos para suministrar este tratamiento a los pacientes? ¿Qué es la autorización de uso de emergencia?

El 23 de agosto de 2020, la FDA de EE.UU. concedió la autorización de uso de emergencia (EUA) de la PCC en individuos hospitalizados con COVID-19. El lenguaje de la EUA sugiere el tratamiento temprano en el curso del hospital, y el uso de unidades de CCP de «alto título» según lo medido por las pruebas específicas de Ig antiviral y los criterios de umbral de título. Aquellas unidades de PCC (incluidas las recogidas antes del AEU) que no hayan sido sometidas a dichas pruebas, o que no alcancen el umbral de títulos, se considerarán de «bajo título», pero podrán seguir siendo administradas en el marco del AEU a juicio del clínico tratante, al menos hasta el 28 de febrero de 2021.

Además, continúan los ensayos clínicos en curso, incluso para indicaciones no cubiertas por el AEU. Estos incluyen ECA para la profilaxis tras una exposición de alto riesgo, el tratamiento temprano antes de la hospitalización y ensayos específicamente en pacientes pediátricos. La administración temprana de cualquier terapia de anticuerpos pasivos a pacientes no hospitalizados, incluyendo CCP, globulina hiperinmune y anticuerpos monoclonales, tiene sentido dado el potencial para mitigar la replicación viral y el daño tisular, evitando así la progresión a la enfermedad grave. Dado que muchos pacientes mejoran por sí solos, se necesitará un gran número de sujetos para demostrar el beneficio de la PCC. Hasta la fecha, la acumulación de estos ECA ha sido un reto importante.

¿Cómo se obtiene el plasma de convalecencia?

El PCC se obtiene de pacientes recuperados (por ejemplo, posibles donantes), que donan en centros de sangre u otros centros de recogida, estas organizaciones de recogida de sangre luego analizan el plasma para los niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y los marcadores estándar de enfermedades infecciosas antes de liberar los plasmas para su uso clínico. Algunos centros utilizan la disponibilidad del cribado de los niveles de anticuerpos del SRAS-CoV-2 para incentivar a los donantes. La plasmaféresis es deseable como medio para recoger grandes volúmenes de plasma. Los ensayos clínicos que miden el nivel de anticuerpos que reaccionan contra diversas proteínas del SRAS-CoV-2 están ampliamente disponibles y pueden correlacionarse -aunque de forma imperfecta- con los títulos de anticuerpos neutralizantes y, por tanto, podrían utilizarse para predecir la potencia de las unidades de PCC, aunque los datos sobre esta relación siguen evolucionando. Es importante tener en cuenta la plataforma de ensayo, así como la especificidad (por ejemplo, reactiva con la proteína de la espiga frente a la nucleocápside) y la clase de anticuerpo (IgG frente a total) a la hora de evaluar los resultados, dadas las grandes diferencias notificadas para los ensayos serológicos comerciales disponibles en cuanto a las correlaciones con la actividad de los anticuerpos neutralizantes.

¿Cómo se ofrecen los individuos recuperados para donar plasma de convalecencia?

Los posibles donantes deben haber tenido una infección documentada por el SARS-CoV-2 (positividad del hisopo nasofaríngeo o positividad serológica), estar libres de síntomas durante al menos 14 días y cumplir los requisitos estándar para ser donantes de sangre. Actualmente, las personas que fueron tratadas con CP por su propia enfermedad por COVID-19 no pueden donar productos sanguíneos, incluido el plasma de convalecencia, durante tres meses. Las personas que recibieron vacunas contra la COVID-19 no pueden donar PCC (ver aquí y aquí). Las donaciones pueden ser tan frecuentes como semanales durante varios meses antes de que los títulos de anticuerpos comiencen a disminuir. La frecuencia de donación permitida varía entre los centros de sangre. A continuación se enumeran algunos sitios para la remisión de posibles donantes:

• AABB: Información sobre la donación de plasma para convalecientes y una función que ayuda a los posibles donantes a localizar los centros de donación acreditados por la AABB. Los donantes se ponen en contacto con estos centros para obtener más información sobre la elegibilidad.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Enumera los lugares donde se puede donar plasma convaleciente para transfusión o para la fabricación de globulina hiperinmune.
• Proyecto nacional de plasma convaleciente de COVID-19

¿Qué otras terapias de inmunidad pasiva están disponibles o en desarrollo para COVID-19?

Están disponibles más terapias de anticuerpos pasivos dirigidos o purificados para la COVID-19, incluyendo la globulina hiperinmune (que concentra la actividad de los anticuerpos neutralizantes hasta diez veces) y los anticuerpos monoclonales. En noviembre de 2020, dos preparados de anticuerpos neutralizantes monoclonales contra el SARS-CoV-2 recibieron la aprobación de la UE en los Estados Unidos para el tratamiento de la COVID-19 de leve a moderada en pacientes con alto riesgo de progresar a la enfermedad grave, basándose en los análisis provisionales de los ensayos clínicos de fase temprana7 (y no publicados), que informan de la disminución de la excreción viral, los síntomas y las hospitalizaciones con el tratamiento de anticuerpos. Un preparado, el bamlanivimab, consiste en un solo anticuerpo, y el segundo es una combinación de dos anticuerpos, el casirivimab y el imdevimab, todos ellos dirigidos contra la proteína de espiga del SARS-CoV2. Sin embargo, los ensayos clínicos con pacientes hospitalizados se han suspendido o interrumpido debido a eventos de seguridad y/o a la falta de eficacia en los análisis intermedios de ambas preparaciones de anticuerpos. Se están llevando a cabo ensayos clínicos adicionales de estas y otras terapias de anticuerpos purificados o diseñados, la mayoría de los cuales se centran en el tratamiento de individuos expuestos a un riesgo muy alto pero que aún no han dado positivo en la PCR, o de pacientes de alto riesgo al principio de la infección confirmada, escenarios que probablemente sean más beneficiosos para cualquier terapia de anticuerpos pasivos.

El panel de directrices de tratamiento de COVID-19 de los NIH ha afirmado que no hay datos suficientes para recomendar ni a favor ni en contra del uso de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado. También indicaron que el fármaco no debe utilizarse en pacientes hospitalizados fuera de un ensayo clínico. Dada la distribución y la dificultad de administrar estos anticuerpos intravenosos a los pacientes ambulatorios infectados por el SARS-CoV-2, estos fármacos no se están utilizando de forma generalizada, a pesar de la AEU, ni siquiera en pacientes de muy alto riesgo en el momento del diagnóstico o de los primeros síntomas. Los pacientes inmunodeprimidos con menos probabilidades de estar protegidos por la vacunación y con mayor riesgo de progresión a la enfermedad grave serían, en teoría, una población objetivo para la administración temprana de terapias de anticuerpos pasivos o CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Los niveles de anticuerpos en plasma de los convalecientes y el riesgo de muerte por COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Tratamiento temprano con plasma de alto título para prevenir la COVID-19 grave en adultos mayores. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Indicadores tempranos de seguridad del plasma convaleciente de COVID-19 en 5000 pacientes. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. Anticuerpo neutralizante del SARS-CoV-2 LY-CoV555 en pacientes ambulatorios con Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Para información adicional, véase:

• FDA: Tres opciones para administrar plasma de convalecencia dada la Autorización de Uso de Emergencia, y un período de 90 días de discreción de aplicación para utilizar el plasma ya recogido que de otro modo no cumpliría la EUA
• La lucha está en nosotros: Conectando a los supervivientes con los centros autorizados de donación de sangre y plasma
• Resumen de los esfuerzos de terapia con plasma de convalecencia y anticuerpos adicionales en todo el mundo
• Seminario web deASH sobre el uso de plasma de convalecencia durante COVID-19

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