Descubierto en 2003 tras pasar por su primera audición importante, Lowell consiguió el papel de Jonathan Fields en el drama adolescente de la ABC Life As We Know It. La serie fue cancelada después de 13 episodios.

En 2006, Lowell tuvo papeles principales en la película sobre la mayoría de edad Graduation y también en una pequeña película titulada You Are Here.

Tras el final de Life As We Know It, Lowell fue elegido para interpretar a Stosh «Piz» Piznarski en la tercera temporada de Veronica Mars, junto a Kristen Bell y Jason Dohring.

En 2009 Chris Lowell apareció en varios vídeos del grupo de comedia de sketches BriTANicK, incluyendo «Pillow Talk», y «The Morning After».

Desde 2007 hasta 2010, Lowell apareció en el drama de ABC Private Practice, junto a Kate Walsh, Audra McDonald, y Tim Daly, interpretando a Dell, la recepcionista del Oceanside Wellness Group que también es una enfermera calificada, partera en formación, y joven padre de su hija de seis años Betsy. Lowell abandonó Private Practice en el final de la tercera temporada de la serie cuando Dell murió de un fallo cardíaco, una complicación durante una cirugía cerebral tras un accidente de tráfico.

En 2011, Lowell interpretó el papel de Stuart Whitworth en la película The Help, una adaptación de la novela homónima de Kathryn Stockett de 2009. Al año siguiente, comenzó el rodaje de la primera película de Lowell, Beside Still Waters. Ambientada en la Península Superior de Michigan, la película cuenta la historia de un hombre que redefine su visión de la vida tras la muerte de sus padres.

Lowell también interpretó a Derrick en la comedia de Fox de 2014, Enlisted.

Lowell también es vocalista y armonicista de la banda acústica indie Two Shots for Poe.

Chris protagonizó el éxito Off-Broadway, Jacuzzi, en Ars Nova en la ciudad de Nueva York.