Introducción

El fosfuro de aluminio y el fosfuro de zinc son fumigantes y rodenticidas eficaces ampliamente utilizados en muchos países, especialmente en los países en desarrollo. Al ser ingeridos, los fosfuros entran en contacto con los fluidos del intestino y se convierten en gas fosfina, que es absorbido por el torrente sanguíneo. La fosfina es un gas muy tóxico para los seres humanos y ejerce sus efectos mediante muchos mecanismos propuestos, incluida la inhibición de la citocromo C oxidasa y la respiración oxidativa.1,2 La fosfina afecta principalmente a los sistemas cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal (GI), hepatobiliar y hematológico y provoca anomalías electrolíticas y metabólicas.1,2 Los síntomas clínicos graves en pacientes con intoxicación por fosfina incluyen colapso circulatorio, hipotensión, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia cardíaca e insuficiencia renal aguda.1,3,4 No se ha identificado ningún antídoto específico; por lo tanto, el principal tratamiento es la atención de apoyo. Aunque se han realizado algunos esfuerzos para establecer intervenciones y medicamentos más eficaces para su manejo, la tasa de mortalidad sigue siendo alta, especialmente en el caso de la intoxicación por fosfuro de aluminio. Aunque los fosfuros de aluminio y los fosfuros de zinc generan gas fosfina en el cuerpo humano, algunas características clínicas y las tasas de mortalidad difieren entre estos dos fosfuros metálicos.5,6

El fosfuro de zinc es un compuesto cristalino gris o un polvo negro gris.1,2 En Tailandia, el fosfuro de zinc (Zn3P2) es un rodenticida doméstico comúnmente utilizado debido a su bajo coste y alta disponibilidad. Los estudios clínicos y los informes de envenenamiento por fosfuro de zinc en seres humanos son limitados.3,7-11 Por lo tanto, el presente estudio se llevó a cabo para determinar las características clínicas, los resultados y los factores asociados con la muerte en los casos de envenenamiento por fosfuro de zinc en Tailandia.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo de 3 años (julio de 2013-junio de 2015) utilizando datos del Sistema de Vigilancia de Exposición Tóxica del Centro de Envenenamiento de Ramathibodi. El resultado primario fue las características clínicas y el resultado de todos los casos de intoxicación por fosfuro de zinc. El resultado secundario fueron los factores asociados con la mortalidad.

Este estudio fue aprobado por la Junta del Comité de Ética Institucional del Hospital Ramathibodi, Facultad de Medicina, Universidad de Mahidol, y el consentimiento del paciente se consideró no necesario debido a la naturaleza retrospectiva de este estudio.

Entorno y población del estudio

El entorno del estudio fue un centro de envenenamiento de un hospital universitario terciario que fue consultado principalmente por personal médico (~15.000-20.000 consultas/año).

Se incluyeron en el estudio todos los pacientes con exposición al fosfuro de zinc para los que se realizó una consulta en el Centro de Envenenamiento de Ramathibodi. El diagnóstico de intoxicación por fosfuro de zinc se basó en los datos clínicos, incluidos los antecedentes de ingestión de rodenticida con información sobre la marca o las características del rodenticida, y/o los pacientes trajeron consigo los envases de rodenticida al hospital. El criterio de exclusión fue la co-ingesta de otros fármacos, hierbas o pesticidas.

Protocolo de estudio

Recogimos datos de todos los pacientes incluidos en el estudio. Los datos incluían datos demográficos, antecedentes médicos, características clínicas, resultados de laboratorio, modalidades de tratamiento, detalles de seguimiento, diagnóstico final y resultado.

La hipotensión se definió como una presión arterial sistólica de <90 mmHg. El shock se identificó como hipotensión con signos de mala perfusión tisular. La ictericia se definió como los hallazgos clínicos característicos en la exploración física con una concentración de bilirrubina plasmática de >1,5 mg/dL. La hipoglucemia se definió como una concentración de glucosa en plasma de <60 mg/dL o se diagnosticó en base a los datos obtenidos durante la llamada de seguimiento. La lesión renal aguda se diagnosticó a partir de la historia clínica y los datos de laboratorio utilizando los criterios de la Red de Lesión Renal Aguda. Asumimos que casi todos los pacientes estaban sanos y tenían una función renal normal antes de la intoxicación.

Utilizamos PASW Statistics para Windows, versión 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) para analizar los datos. Los datos continuos se presentaron como media y desviación estándar, y los datos categóricos se presentaron como frecuencia y porcentaje. Las comparaciones entre los grupos se analizaron mediante la prueba t de Student si los datos tenían una distribución normal y mediante la prueba U de Mann-Whitney en caso contrario. Las diferencias en las variables categóricas se evaluaron mediante el análisis de chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher. Un valor P de <0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

En total, se identificaron 489 pacientes con exposición al fosfuro de zinc. Cuando se excluyeron los pacientes con coingestión, se incluyeron en nuestro estudio 455 pacientes envenenados. Las circunstancias de la exposición fueron envenenamiento intencionado o intento de suicidio (84,4%), exposición accidental (15,4%) y exposición laboral (0,2%). La vía de exposición fue oral (99,3%) o por inhalación (0,7%).

Un total de 34 pacientes (7,5%) tenían antecedentes de consumo de alcohol mientras tomaban fosfuro de zinc. La mayoría de los pacientes (59,8%) no podían recordar la marca exacta del rodenticida; sin embargo, fueron capaces de describir las características del rodenticida, como el color del polvo. Las características clínicas y los datos demográficos de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Las presentaciones clínicas y los signos vitales de los pacientes se resumen en la Tabla 2. La mayoría de los pacientes presentaban náuseas y vómitos. Además, la mayoría de los pacientes tenían resultados normales de las pruebas de laboratorio en la primera presentación. A tres pacientes se les midió la concentración sérica de cortisol mientras estaban en estado de shock. La concentración de cortisol fue de 27,8 μg/dL en un paciente y de >60 μg/dL en los otros dos. Entre los 26 pacientes, los hallazgos de la radiografía de tórax fueron normales en 19 pacientes (73,1%) y anormales en 7 pacientes. Las anomalías de la radiografía de tórax fueron edema pulmonar en cinco pacientes (19,2%) e infiltración en dos pacientes (7,7%).

Tabla 1 Características clínicas de los pacientes con intoxicación por fosfuro de zinc Abreviaturas: min, mínimo; max, máximo.

Tabla 2 Presentaciones clínicas y signos vitales en el momento de la presentación

En 83 pacientes se obtuvo un electrocardiograma (ECG) en el momento de la presentación. Las anomalías descubiertas en estos 83 pacientes fueron taquicardia sinusal (18,1%), fibrilación auricular (4,8%), bradicardia sinusal (1,2%) y bloqueo de rama derecha (1,2%).

Las modalidades de tratamiento incluyeron líquidos intravenosos (85,3%), lavado gástrico (74,7%), carbón activado (73,2%) y oxigenoterapia (9,7%). La intubación endotraqueal se realizó en 31 (6,8%) pacientes, la infusión de fármacos inotrópicos en 19 (4,2%) pacientes, la administración de hidrocortisona en 4 (0,9%) pacientes y la terapia de hiperinsulinemia-euglucemia en 4 (0,9%) pacientes. Casi todos los pacientes (97,1%) fueron ingresados en el hospital, generalmente en la sala general (94,3% de todos los pacientes ingresados). La mediana de la estancia hospitalaria fue de 2 días (rango, 1-9 días). La tasa de mortalidad en nuestro estudio fue del 7% (32 pacientes). De los 32 pacientes que murieron, 2 habían ingerido accidentalmente fosfuro de zinc y 30 habían intentado suicidarse (ingestión intencionada). La mayoría de los pacientes que murieron (75%) desarrollaron síntomas sistémicos, como síntomas cardiovasculares o respiratorios, dentro de las 24 horas siguientes a la ingestión, mientras que los demás (25%) desarrollaron síntomas sistémicos entre 24 y 48 horas después de la ingestión. Un total de 17 pacientes (53,1% de las muertes) desarrollaron síntomas sistémicos y murieron en las 24 horas siguientes a la ingestión. Diez (31,3%) y cuatro pacientes (12,5%) murieron 24-48 y 48-72 horas después de la ingestión, respectivamente. Un paciente desarrolló síntomas sistémicos el primer día de la ingestión, pero murió el quinto día después de la misma; sin embargo, su muerte no fue causada por la ingestión de fosfuro de zinc. Entre los pacientes que murieron, los que desarrollaron síntomas sistémicos murieron dentro de las primeras 48 horas después del desarrollo de estos síntomas. En total, a 15 pacientes que murieron se les realizó un registro de ECG mientras estaban en parada cardíaca. Los ECG de cinco, nueve y un paciente mostraron taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, actividad eléctrica sin pulso y asistolia, respectivamente.

Realizamos un análisis de subgrupos de los factores durante el ingreso que se asociaron con la mortalidad intrahospitalaria entre los pacientes que murieron y los que sobrevivieron. Se analizaron los 442 pacientes que ingresaron en el hospital. En la tabla 3 se comparan las características clínicas y los resultados de laboratorio entre los pacientes que sobrevivieron y los que murieron. Los factores que fueron significativamente diferentes entre los pacientes que sobrevivieron y los que murieron fueron la edad, el tiempo transcurrido desde la exposición al fosfuro de zinc hasta la visita al hospital, los signos vitales anormales en el momento de la presentación (taquicardia, hipotensión arterial o shock y taquipnea), la acidosis, la hipernatremia, la hiperpotasemia, la lesión renal aguda intrahospitalaria, la hipoglucemia intrahospitalaria, la intubación con tubo endotraqueal y la necesidad de inotrópicos durante la hospitalización. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a sexo, consumo de alcohol, temperatura en el momento de la presentación, saturación de oxígeno en el momento de la presentación, puntuación de la escala de coma de Glasgow en el momento de la presentación (<8, 9-12, o >13), concentración de bilirrubina total, lavado gástrico o administración de carbón activado. La cantidad de fosfuro de zinc ingerida no pudo estimarse con precisión; por lo tanto, no se incluyó esta cantidad como factor a analizar.

Tabla 3 Diferencias estadísticamente significativas en las características clínicas y los hallazgos de laboratorio entre los pacientes que sobrevivieron y los que murieron Abreviaciones: DE, desviación estándar; min, mínimo; max, máximo.

Discusión

El fosfuro de zinc es legal, barato y fácilmente disponible en Tailandia. Según nuestros datos, es un rodenticida de uso común involucrado en ~150 casos de envenenamiento por año de todas las regiones de Tailandia. También es un agente de autoenvenenamiento deliberado común. La presentación más común en el presente estudio fue de síntomas gastrointestinales leves, como náuseas y vómitos, y la mayoría de los pacientes tenían resultados normales de las pruebas de laboratorio en la primera presentación.

En un estudio, los autores afirmaron que la intoxicación por rodenticida de fosfuro de zinc es una causa de insuficiencia hepática aguda en muchos pacientes indios.12 Curiosamente, ninguno de los pacientes del presente estudio desarrolló una lesión hepática grave o insuficiencia hepática aguda durante el ingreso hospitalario. Esto difiere de los hallazgos de otros estudios.12-12 Esta discrepancia podría explicarse en parte por las diferencias en los productos de fosfuro de zinc entre países, por ejemplo, la composición o las sustancias añadidas podrían ser diferentes.

Tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia se han comunicado como características clínicas de la intoxicación por fosfuro.1,8,11,15-En el presente estudio, la hipoglucemia fue la característica clínica de la intoxicación por fosfuro de zinc, especialmente en los casos graves y en los pacientes que murieron.

La radiografía de tórax y el ECG en la primera presentación fueron normales en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes desarrollaron síntomas y signos graves más tarde; por lo tanto, es necesario observar de cerca a los pacientes con intoxicación por fosfuro de zinc. La mayoría de los pacientes desarrollaron síntomas sistémicos en las primeras 24 horas; sin embargo, los demás desarrollaron dichos síntomas en 24-48 horas. Sobre la base de estos resultados, recomendamos que los pacientes sean observados en el hospital durante 2 días.

El inicio de los síntomas en pacientes con intoxicación por fosfuro de aluminio suele ser muy rápido. La diferencia en los tiempos de aparición de los síntomas entre estos dos fosfuros metálicos podría explicarse en parte por el hecho de que el fosfuro de aluminio es inestable; esto da lugar a la rápida aparición de la toxicidad sistémica tras la ingestión.1,6 En cambio, el fosfuro de zinc es un compuesto relativamente estable. Otra explicación propuesta es que la fosfina podría participar en otra reacción para formar un compuesto intermedio.6 El presente estudio confirmó esta característica clínica de un intervalo retrasado entre la ingestión de fosfuro de zinc y la aparición de toxicidad sistémica, incluso en pacientes que ya habían desarrollado síntomas GI. De acuerdo con los hallazgos del ECG durante la parada cardíaca, las muertes en este estudio también podrían haber sido causadas por diversas anomalías sistémicas. Sin embargo, sólo se realizó un registro del ECG durante la parada cardíaca en un pequeño número de pacientes que murieron.

La mayoría de los pacientes del presente estudio fueron sometidos a descontaminación GI, incluyendo lavado gástrico y administración de carbón activado. Esto indica que la mayoría de las instituciones médicas incluyeron estos procedimientos en su protocolo de tratamiento de la intoxicación. Aunque se ha informado de una exposición secundaria,1,19 nuestros datos de seguimiento indican que no se registró ni se consultó sobre una exposición secundaria entre el personal médico después del procedimiento de lavado gástrico. Sin embargo, es posible que el especialista del centro de información toxicológica que realizó el seguimiento telefónico de los pacientes no haya preguntado específicamente sobre la exposición secundaria tras este procedimiento. No podemos concluir definitivamente que no se produjera una contaminación secundaria, pero la exposición del personal médico al fosfuro de zinc no se detectó de forma evidente. Se administraron terapias de hidrocortisona e hiperinsulinemia-euglucemia a los pacientes gravemente intoxicados que desarrollaron un shock; sin embargo, estos pacientes finalmente murieron. Cuando este hallazgo se combinó con el nivel de cortisol sérico, especialmente en los dos pacientes con una concentración de cortisol sérico de >60 μg/dL durante el shock, consideramos que una crisis suprarrenal, incluyendo la terapia de esteroides, podría no ser un contribuyente principal en esta intoxicación. Aunque algunos estudios20,21 han encontrado que la toxicidad por fosfuro provoca cambios severos en la histopatología de la glándula suprarrenal y afecta a la afectación adrenocortical, estos estudios se realizaron en pacientes con intoxicación por fosfuro de aluminio. Se necesitan más estudios para aclarar los efectos sobre el sistema suprarrenal y los beneficios del tratamiento de la intoxicación por fosfuro de zinc, especialmente en pacientes en estado crítico.

La tasa de mortalidad en nuestro estudio fue del 7% (32 pacientes), que es inferior a la de la intoxicación por fosfuro de aluminio. Aunque algunos pacientes ingirieron accidentalmente el fosfuro de zinc, murieron. Por lo tanto, es necesario controlar a todos los pacientes con intoxicación por fosfuro de zinc.

En un estudio de intoxicación por fosfuro de zinc,5 sólo murieron 4 de 102 pacientes. Por el contrario, en un estudio más pequeño, 5 de 20 pacientes murieron (tasa de mortalidad del 25%).3 Por lo tanto, la tasa de mortalidad en nuestro estudio, que incluyó a 455 pacientes, fue baja (<10%). Sin embargo, los otros estudios se llevaron a cabo en diferentes países que podrían haber utilizado diferentes productos de fosfuro de zinc o diferentes protocolos de gestión; esto puede haber contribuido a las diferencias en las tasas de mortalidad.

Encontramos que los pacientes de mayor edad, los que acudieron al hospital de forma tardía o recibieron el tratamiento inicial de forma tardía, y los que tenían signos vitales o concentraciones de electrolitos anormales en el momento de la presentación podrían representar pacientes de alto riesgo que deberían ser vigilados de cerca o recibir un tratamiento de apoyo temprano. Deben observarse sus síntomas cardiovasculares y respiratorios. Además, deben vigilarse sus concentraciones de electrolitos, su función renal y su nivel de glucosa en sangre, ya que las anomalías en estos parámetros de laboratorio se asocian a la mortalidad.

Los factores asociados a la muerte en nuestro estudio fueron coherentes con los factores identificados en otros estudios de intoxicación por fosfuro.22,23 Sin embargo, la baja puntuación de la Escala de Coma de Glasgow en el momento de la presentación no se asoció a la mortalidad en nuestro estudio; esto difiere de los resultados de otro estudio.22 Los autores de ese estudio descubrieron que el shock y la alteración del estado mental eran factores pronósticos en los pacientes con intoxicación por fosfuro de aluminio.22 Esto puede aclararse por la posibilidad de que la co-ingesta de alcohol en algunos de nuestros pacientes causara su depresión de la conciencia y pudiera no haber estado asociada a los síntomas sistémicos.

Nuestro estudio tenía algunas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo y puede contener datos incompletos. En segundo lugar, el diagnóstico dependió principalmente de los antecedentes que los pacientes comunicaron al personal médico; por lo tanto, es posible que no todos los antecedentes fueran claros o completamente precisos. Por último, no se pudieron utilizar datos de laboratorio para confirmar definitivamente el diagnóstico de intoxicación por fosfuro de zinc y no se pudieron obtener algunos resultados de química sanguínea, como los del análisis de gases en sangre arterial, debido a los limitados recursos de los laboratorios de los hospitales pequeños.

Conclusión

La intoxicación por fosfuro de zinc sigue causando víctimas mortales. La mayoría de los pacientes tienen síntomas leves, y los síntomas gastrointestinales son los más comunes. Los pacientes de nuestro estudio presentaron signos vitales anormales (especialmente, shock, taquipnea y taquicardia) o electrolitos anormales (especialmente acidosis); estos pacientes deben ser vigilados de cerca y tratados agresivamente. Los pacientes deben ser observados en el hospital durante 2 días, y debe hacerse un seguimiento de sus concentraciones de electrolitos, función renal y niveles de glucosa en sangre. Deben observarse los problemas cardiovasculares y respiratorios porque son la causa de la muerte en algunos pacientes.

Agradecimientos

El resumen de este artículo se presentó en el 36º Congreso Internacional de la Asociación Europea de Centros de Envenenamiento y Toxicólogos Clínicos (EAPCCT) del 24 al 27 de mayo de 2016, en Madrid, España, como una presentación de póster con resultados provisionales. El resumen del póster se publicó en «Poster Abstracts» en Clinical Toxicology: http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf.

Divulgación

Los autores informan que no hay conflictos de intereses en este trabajo.

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