Las mutaciones son cambios permanentes de la secuencia de nucleótidos de un organismo concreto. Pueden surgir debido a los errores de replicación del ADN o a mutágenos externos. El efecto de una mutación puede ser beneficioso o perjudicial para la célula. Sin embargo, las células aplican varios tipos de mecanismos para evitar las mutaciones. La ADN polimerasa, que es la enzima que participa en la replicación del ADN, está dotada de varios mecanismos para evitar los errores durante la replicación del ADN. Durante la replicación del ADN, las bases mal reparadas son sustituidas por la corrección de pruebas. Inmediatamente después de la replicación del ADN, las bases erróneas restantes se sustituyen mediante la reparación de desajustes dirigida por la cadena. Además, las mutaciones causadas por factores externos se reparan mediante varios mecanismos, como la reparación por escisión, la reversión química y la reparación de la rotura de la doble cadena. Si el daño es reversible, la célula se somete a apoptosis para evitar la transmisión del ADN defectuoso a la descendencia.

Áreas clave tratadas

1. Qué es una mutación
– Definición, tipos, causas
2. Cómo previene las mutaciones la ADN polimerasa
– Revisión, reparación de desajustes dirigida por cadena

Términos clave: ADN Polimerasa, Reparación de Desajustes Dirigida por la Hebra, Proteínas Mut, Mutación, Corrección

Qué es una mutación

Una mutación se refiere a un cambio permanente y heredable en la secuencia de nucleótidos del genoma. Las mutaciones pueden surgir debido a los errores de replicación del ADN o a factores externos conocidos como mutágenos. Las tres formas de mutaciones son las mutaciones puntuales, las mutaciones de cambio de marco y las mutaciones cromosómicas.

Mutaciones puntuales

Las mutaciones puntuales son sustituciones de un solo nucleótido. Los tres tipos de mutaciones puntuales son las mutaciones sin sentido, sin sentido y silenciosas. La mutación sin sentido altera un solo codón del gen, alterando el aminoácido de la cadena polipeptídica. Aunque las mutaciones sin sentido alteran la secuencia del codón, no alteran la secuencia de aminoácidos. Las mutaciones silenciosas alteran un único codón por otro que representa el mismo aminoácido. Las mutaciones puntuales están causadas por errores en la replicación del ADN y por mutágenos. En la figura 1 se muestran diferentes tipos de mutaciones puntuales.

Mutaciones de cambio de marco

Las mutaciones de cambio de marco son inserciones o deleciones de uno o varios nucleótidos del genoma. Las inserciones, deleciones y duplicaciones son los tres tipos de mutaciones de cambio de marco. Las inserciones son la adición de uno o varios nucleótidos a la secuencia, mientras que las supresiones son la eliminación de varios nucleótidos de la secuencia. Las duplicaciones son la repetición de varios nucleótidos. Las mutaciones de cambio de marco también están causadas por errores en la replicación del ADN y por mutágenos.

Mutaciones cromosómicas

Las mutaciones cromosómicas son alteraciones de segmentos de los cromosomas. Los tipos de mutaciones cromosómicas son las translocaciones, las duplicaciones de genes, las deleciones intracromosómicas, las inversiones y la pérdida de heterocigosidad. Las translocaciones son los intercambios de partes de cromosomas entre cromosomas no homólogos. En la duplicación de genes, pueden aparecer múltiples copias de un determinado alelo, aumentando la dosis del gen. Las eliminaciones de segmentos de cromosomas se conocen como deleciones intracromosómicas. Las inversiones cambian la orientación de un segmento cromosómico. La heterocigosidad de un gen puede perderse debido a la pérdida de un alelo en un cromosoma por deleción o recombinación genética. Las mutaciones cromosómicas son causadas principalmente por mutágenos externos y debido a daños mecánicos en el ADN.

¿Cómo previene las mutaciones la ADN polimerasa

La ADN polimerasa es la enzima responsable de la adición de bases nucleotídicas a la cadena en crecimiento durante la replicación del ADN. Dado que la secuencia de nucleótidos de un genoma determina el desarrollo y el funcionamiento de un organismo concreto, es vital sintetizar la réplica exacta del genoma existente durante la replicación del ADN. Por lo general, la ADN polimerasa mantiene una alta fidelidad durante la replicación del ADN, incorporando sólo un nucleótido erróneo por cada 109 nucleótidos añadidos. Por lo tanto, si se produce un desajuste entre las bases nitrogenadas además de los pares de bases complementarias estándar, la ADN polimerasa añade ese nucleótido a la cadena en crecimiento, produciendo una mutación frecuente. Los errores de la replicación del ADN se corrigen mediante dos mecanismos conocidos como proofreading y la reparación de desajustes dirigida a la cadena.

Proofreading

Proofreading se refiere a un mecanismo inicial de corrección de los pares de bases erróneos de la cadena de ADN en crecimiento, y es llevado a cabo por la ADN polimerasa. La ADN polimerasa lleva a cabo la corrección de pruebas en dos pasos. La primera corrección se produce justo antes de la adición de un nuevo nucleótido a la cadena en crecimiento. La afinidad de los nucleótidos correctos por la ADN polimerasa es mucho mayor que la de los nucleótidos incorrectos. Sin embargo, la enzima debe sufrir un cambio conformacional justo después de que el nucleótido entrante se una a la plantilla a través de enlaces de hidrógeno pero, antes de la unión pactada del nucleótido a la cadena en crecimiento por la acción de la ADN polimerasa. Los nucleótidos emparejados incorrectamente son propensos a disociarse de la plantilla durante el cambio conformacional de la ADN polimerasa. Por lo tanto, este paso permite a la ADN polimerasa realizar una «doble comprobación» del nucleótido antes de añadirlo a la cadena en crecimiento de forma permanente. El mecanismo de corrección de la ADN polimerasa se muestra en la figura 2.

El segundo paso de corrección se conoce como corrección exonucleolítica. Se produce inmediatamente después de la incorporación de un nucleótido mal emparejado a la cadena en crecimiento en un caso poco frecuente. La ADN polimerasa es incapaz de añadir el segundo nucleótido junto al nucleótido erróneo. Un sitio catalítico separado de la ADN polimerasa conocido como exonucleasa correctora de 3′ a 5′ digiere los nucleótidos erróneos de la cadena en crecimiento.

Reparación de desajustes dirigida por la cadena

A pesar de los mecanismos de corrección, la ADN polimerasa puede seguir incorporando nucleótidos incorrectos a la cadena en crecimiento durante la replicación del ADN. Los errores de replicación que han escapado a la corrección de pruebas son eliminados por la reparación de desajustes dirigida a la cadena. Este sistema detecta el potencial de distorsión en la hélice de ADN que se debe a pares de bases mal emparejados. Sin embargo, el sistema de reparación debe identificar la base incorrecta a partir de la base existente antes de sustituir el desajuste. En general, E. coli depende del sistema de metilación del ADN para reconocer la hebra de ADN antigua en la doble hélice, ya que la hebra recién sintetizada puede no sufrir la metilación del ADN pronto. En E.coli, el residuo A del GATC está metilado. La fidelidad de la replicación del ADN se incrementa en un factor adicional de 102 debido a la acción del sistema de reparación de desajustes dirigido a la cadena. Las vías de reparación de los desajustes del ADN en eucariotas, bacterias y E. coli se muestran en la figura 3.

En la reparación de los desajustes dirigida a la cadena, tres proteínas complejas se mueven a través de la cadena de ADN recién sintetizada. La primera proteína conocida como MutS detecta y se une a las distorsiones en la doble hélice del ADN. La segunda proteína conocida como MutL detecta y se une a la MutS, atrayendo a la tercera proteína conocida como MutH que distingue la hebra no metilada o la recién sintetizada. Al unirse, la MutH corta la cadena de ADN no metilada inmediatamente antes del residuo G en la secuencia GATC. Una exonucleasa se encarga de la degradación de la cadena aguas abajo del desajuste. Sin embargo, este sistema degrada regiones de menos de 10 nucleótidos que son fácilmente resintetizadas por la ADN polimerasa 1. Las proteínas Mut de los eucariotas son homólogas a la de E. coli.

Conclusión

Las mutaciones son alteraciones permanentes de la secuencia de nucleótidos del genoma que pueden surgir debido a los errores de replicación del ADN o por el efecto de mutágenos externos. Los errores de la replicación del ADN pueden corregirse mediante dos mecanismos conocidos como corrección de pruebas y reparación de desajustes dirigida a la cadena. La corrección de pruebas la lleva a cabo la propia ADN polimerasa durante la síntesis del ADN. La reparación de desajustes dirigida a la cadena la llevan a cabo las proteínas Mut justo después de la replicación del ADN. Sin embargo, estos mecanismos de reparación participan en el mantenimiento de la integridad del genoma.

Referencia:

1. Alberts, Bruce. «Mecanismos de replicación del ADN». Biología molecular de la célula. 4ª edición, U.S. National Library of Medicine, 1 de enero de 1970, Disponible aquí.
2. Brown, Terence A. «Mutación, reparación y recombinación». Genomes. 2nd edition., U.S. National Library of Medicine, 1 Jan. 1970, Disponible aquí.

Image Courtesy:

1. «Different Types of Mutations» By Jonsta247 – This file was derived from:Point mutations-en.png (GFDL) via Commons Wikimedia
2. «DNA polymerase» By I, Madprime (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
3. «DNA mismatch repair» By Kenji Fukui – (CC BY 3.0) via Commons Wikimedia