La hipótesis de las catecolaminas sigue siendo importante para la depresión y la manía

La hipótesis de la deficiencia de norepinefrina en la depresión tenía varias raíces: una de las observaciones se refería al alcaloide natural reserpina. Los tratamientos con reserpina se habían utilizado en la India durante siglos como tratamiento de las enfermedades mentales. A partir de los años 50, la reserpina se utilizó más ampliamente para el tratamiento de la hipertensión y la esquizofrenia. Se observó que, en algunos pacientes, la reserpina provocaba un síndrome parecido a la depresión. Los animales a los que se les administró reserpina también desarrollaron un síndrome similar a la depresión, consistente en sedación y retardo motor. Posteriormente, se demostró que la reserpina provocaba el agotamiento de las reservas presinápticas de NE, 5-HT y DA. Aunque ahora se reconoce que la depresión es relativamente infrecuente tras la administración de reserpina, el fármaco tuvo un papel clave en el desarrollo de la psicofarmacología y supuso un poderoso impulso para el estudio de la bioquímica de los neurorreguladores en el cerebro.

En contraste con la reserpina, se informó de que la iproniazida, un compuesto sintetizado en la década de 1950 para el tratamiento de la tuberculosis, producía euforia y comportamiento hiperactivo en algunos pacientes. Se descubrió que aumentaba las concentraciones cerebrales de NE y 5-HT al inhibir la enzima metabólica MAO. Pronto se demostró que la iproniazida, así como otros inhibidores de la MAO, eran eficaces para aliviar la depresión.

Se consideró que las acciones clínicas y celulares de los antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina, apoyaban la hipótesis monoamínica de los trastornos del estado de ánimo. Se descubrió que estos fármacos, resultantes de una modificación del núcleo de la fenotiazina, aliviaban la depresión de forma consistente, al igual que los inhibidores de la MAO. Su principal acción celular es bloquear la recaptación por parte de los terminales presinápticos de los transmisores de monoaminas, aumentando así, presumiblemente, la concentración de monoaminas disponibles para interactuar con los receptores sinápticos. Así, en un principio se pensó que las acciones de la reserpina, los inhibidores de la MAO y los tricíclicos eran coherentes para apoyar la hipótesis de las monoaminas.

Sin embargo, surgieron inconsistencias. Las actividades farmacológicas de otros compuestos clínicamente eficaces son difíciles de conciliar con la hipótesis de las monoaminas. Varios agentes antidepresivos no inhiben significativamente la MAO ni bloquean la recaptación de monoaminas. El agente antimaníaco litio (que se comenta más adelante) también puede utilizarse para tratar la depresión, pero no aumenta de forma crónica las concentraciones sinápticas de monoaminas. Por el contrario, la cocaína, un potente inhibidor de la recaptación de monoaminas, no tiene actividad antidepresiva.

Un examen más detallado de las acciones de la reserpina, los inhibidores de la MAO y los tricíclicos también revela incoherencias entre sus acciones. La reserpina induce la depresión en sólo un 6% de los pacientes, una incidencia bastante similar a la incidencia estimada de la depresión en la población general. Y lo que es más importante, los efectos celulares de los inhibidores de la MAO y los antidepresivos tricíclicos sobre las catecolaminas son inmediatos, pero sus efectos antidepresivos clínicos se desarrollan con bastante lentitud, generalmente a lo largo de 2 a 6 semanas.

Los intentos de medir directamente los cambios en las concentraciones de monoaminas cerebrales en los trastornos del estado de ánimo han proporcionado resultados intrigantes pero inconsistentes. Inicialmente, los investigadores se concentraron en medir el metabolito de catecolamina 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), en la orina y el LCR. Las primeras pruebas sugerían que había una disminución de las concentraciones de MHPG en la orina de los pacientes deprimidos y un aumento de los niveles en los pacientes maníacos, pero los informes posteriores no lo confirmaron. Esto no es del todo sorprendente, ya que ahora se sabe que la MHPG urinaria es un mal indicador del recambio de NE en el SNC, ya que el SNC aporta tan sólo un 20% del contenido de MHPG urinaria. Además, las concentraciones de MHPG se ven sustancialmente afectadas por la actividad física, que a menudo no estaba bien controlada en los estudios de investigación. Las concentraciones de MHPG en el LCR, que pueden representar una medida más directa de la función del NE cerebral, se han encontrado generalmente inalteradas en los trastornos del estado de ánimo, aunque esto sigue siendo un área controvertida (véase el capítulo 12).