Issues of Concern

Medicamentos neurológicos

Los medicamentos para afecciones neurológicas se encuentran entre los fármacos con mayor potencial teratogénico. Una de las categorías de fármacos más recetados a las mujeres embarazadas son los antiepilépticos (FAE), utilizados principalmente para prevenir las convulsiones, pero también para el dolor neuropático, las migrañas y los trastornos psiquiátricos. Los FAE en dosis bajas pueden causar defectos cognitivos y, en dosis más altas, provocar malformaciones estructurales. El fenobarbital, un inductor de los genes CYP450 2B y 3A, a nivel molecular, produce radicales libres y provoca la transversión de las bases del ADN, mientras que, a nivel macroscópico, da lugar a alteraciones en el crecimiento, el desarrollo motor y la mortalidad fetal. El valproato supone una mayor amenaza teratogénica en comparación con los demás FAE y puede distorsionar el desarrollo del feto. Puede provocar anomalías cardíacas, defectos del tubo neural, espina bífida dominante y retraso del desarrollo. También puede causar el síndrome de valproato fetal, una condición clínica rara que consiste en dismorfismos faciales característicos relacionados con la exposición al valproato, anomalías de las extremidades, labio/paladar hendido y defectos del tracto urinario. La teratogenicidad del ácido valproico se ejerce a través de las acciones inhibidoras del folato y de la histona deacetilasa, mediante una mayor acumulación en la circulación embrionaria, así como por la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). La carbamazepina es útil para el tratamiento de la epilepsia y el trastorno bipolar durante el embarazo. La carbamazepina se metaboliza en carbamazepina-10, 11-epóxido, daña el ADN y podría estar asociada a defectos craneofaciales, coeficiente intelectual anormal y retraso en el crecimiento. La lamotrigina, un nuevo medicamento antiepiléptico, se ha establecido como el estabilizador del estado de ánimo más seguro durante el embarazo, aunque conlleva un mayor riesgo de malformaciones faciales en los fetos, especialmente hendidura facial. Cuando el feto sufre una exposición in utero a la fenitoína, aumenta el riesgo de desarrollar el síndrome de fenitoína fetal (FHS), caracterizado por deficiencia de crecimiento, retraso mental, pliegues epicánticos, hipertelorismo y nariz corta con fosas nasales antevertidas. La fenitoína es bioactivada por la prostaglandina H sintasa embrionaria en un radical libre, lo que provoca daños oxidativos en el ADN. El topiramato es un fármaco utilizado para la epilepsia y las migrañas, y se ha relacionado con hipospadias y hendiduras orales en los recién nacidos, especialmente en las mujeres embarazadas que recibieron dosis más elevadas.

Medicamentos antimicrobianos

Los antimicrobianos se encuentran entre los medicamentos más prescritos durante el embarazo y la lactancia. Por ello, los clínicos deben demostrar una gran atención a la dosis y al tipo de fármaco administrado a las mujeres embarazadas, debido a las alteraciones farmacocinéticas durante este periodo y al daño potencial que podrían suponer para el feto. Principalmente, el cloranfenicol es un fármaco bacteriostático que se une a la subunidad 50s de los ribosomas procariotas y, por tanto, interfiere en la síntesis de proteínas. Según los datos disponibles sobre la toxicidad del cloranfenicol para los fetos y los recién nacidos, existe un peligro potencial de supresión de la médula ósea en proporción directa a la dosis. Además, puede provocar el desarrollo del síndrome del bebé gris, un síndrome caracterizado por dilatación abdominal, vómitos, hipotermia, cianosis y coloración gris de la piel del bebé. Este síndrome tiene una alta prevalencia entre los bebés prematuros debido a su capacidad reducida para el metabolismo renal y hepático (principalmente la glucuronidación) del cloranfenicol.

Las tetraciclinas y las fluoroquinolonas son categorías de medicamentos que deben evitarse durante el embarazo. Las quinolonas y las fluoroquinolonas, un grupo muy eficaz de antimicrobianos bactericidas, actúan inhibiendo la ADN girasa bacteriana o la enzima topoisomerasa IV. Se han relacionado con la toxicidad renal, cardíaca y del sistema nervioso central. Las fluoroquinolonas inhiben la síntesis del ADN y pueden provocar agenesia de órganos o incluso carcinogénesis en los fetos. Los estudios en animales han demostrado que inducen daños en el cartílago articular. En otros estudios realizados en tejidos embrionarios fetales, in vitro, las fluoroquinolonas provocaron una alteración del desarrollo de las extremidades, dependiente de la dosis y del antimicrobiano.Las tetraciclinas, un grupo de antimicrobianos bacteriostáticos que se unen a la subunidad ribosomal 30S, están contraindicadas en el embarazo debido a la necrosis hepática y a los defectos óseos y dentales. Las tetraciclinas pueden penetrar en varios tejidos y atravesar la placenta, pero no se acumulan en el feto. Pueden formar un complejo con el calcio y la matriz orgánica sin afectar al cristal de hidroxiapatita y pueden provocar la decoloración de huesos y dientes. Además, en dosis elevadas, suprimen el crecimiento óseo del esqueleto y causan hipoplasia del esmalte dental.Los antifúngicos siguen siendo un tipo de medicación difícil de prescribir durante el embarazo, ya que la farmacocinética materna cambia. Los azoles inhiben la acción de la desmetilasa C14 y, por tanto, la biosíntesis del ergosterol, un elemento sustancial de las membranas celulares de los hongos. El fluconazol, en particular, ha demostrado causar, en dosis superiores a 400 mg al día o más, manifestaciones clínicas similares al síndrome de Antley-Bixler, con craneosinostosis, trapezoidocefalia e hipoplasia mediofacial.

Anticoagulantes

Los derivados de la cumarina, por ejemplo la warfarina antagonizan la vitamina K e inhiben la γ-carboxilación de los residuos de glutamilo, reduciendo la capacidad de unión de las proteínas con el calcio. Esta inhibición durante el desarrollo fetal podría explicar las anomalías esqueléticas, la calcificación punteada de la epífisis y la hipoplasia nasal. Dependiendo de la gravedad de la hipoplasia nasal, también podría haber atresia o estenosis de la coana, lo que provocaría problemas respiratorios y de alimentación. También pueden producirse malformaciones del sistema nervioso central con la administración de anticoagulantes cumarínicos, ya que atraviesan la placenta, inhiben los factores de coagulación y provocan principalmente hemorragias intracraneales. El riesgo de discapacidades congénitas asociadas al síndrome de warfarina fetal (FWS) es particularmente alto durante las 6-9 semanas de gestación. Medicamentos antitiroideos

El hipertiroidismo materno se sigue tratando con fármacos antitiroideos durante el embarazo. El propiltiouracilo (PTU), el metimazol (MMI) y el carbimazol inhiben la yodación mediada por la TPO de los residuos de tirosina en la tiroglobulina y, por tanto, dificultan la síntesis de T4. La administración de estos agentes se ha asociado con dos efectos teratogénicos significativos en el feto; aplasia cutis y atresia coanal/esofágica, pero los datos siguen siendo discutibles.

Vitamina A

La vitamina A, en grandes dosis, también puede ser teratogénica. Una mujer embarazada puede recibir una cantidad excesiva de vitamina A al ingerir alimentos en exceso o al tomar suplementos nutritivos con vitamina A o medicamentos que contengan retinoides. No sólo la sobredosis, sino también la falta de ellos puede provocar malformaciones embrionarias. El ácido retinoico es esencial para la embriogénesis temprana y, posteriormente, para la maduración y el desarrollo de tejidos y órganos. Altas dosis de vitamina A en ratas embarazadas provocaron defectos del tubo neural, por ejemplo, exencefalia, espina bífida con meningocele, hidrocefalia, malformaciones oculares y paladar hendido. En los seres humanos, también puede inducir anomalías tímicas y cardiovasculares, como aorta hipoplásica y transposición cardiovascular. Su acción se ejerce sobre las células de la cresta neural craneal y un grupo celular del sistema nervioso central desconocido. El grupo carboxilato y la cadena lateral de la molécula confieren a los retinoides su potencia teratogénica.

Medicación hormonal

El dietilbestrol (DES) es un fármaco estrogénico no esteroideo que actúa inhibiendo el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. El DES se recetó a las mujeres embarazadas durante tres décadas para prevenir los abortos. Las mujeres expuestas al DES en el útero desarrollaron un adenocarcinoma de células claras en la vagina y el cuello uterino y anomalías estructurales en el tracto genital. Además, los hijos de las mujeres que recibieron DES durante el embarazo desarrollaron varias anomalías del tracto genital. El DES tiene una menor afinidad de unión con la globulina fijadora de hormonas sexuales que el estradiol, por lo que puede atravesar fácilmente la placenta. Además, el DES se metaboliza en productos intermedios reactivos en comparación con el estradiol, y no se une a la alfafetoproteína. Por otra parte, la producción excesiva de andrógenos o el uso de esteroides anabolizantes-androgénicos, por ejemplo, por parte de las atletas, puede hacer que los fetos femeninos desarrollen clitoromegalia y fusión labial si se administran antes del final del primer trimestre.