12-4. Los factores genéticos contribuyen al desarrollo de la alergia mediada por IgE, pero los factores ambientales también pueden ser importantes

Hasta el 40% de las personas de las poblaciones occidentales muestran una tendencia exagerada a generar respuestas de IgE a una amplia variedad de alérgenos ambientales comunes. Este estado se denomina atopia y parece estar influenciado por varios loci genéticos. Los individuos atópicos tienen niveles totales más altos de IgE en la circulación y niveles más altos de eosinófilos que sus homólogos normales.Son más susceptibles a enfermedades alérgicas como la fiebre del heno y el asma (Asma alérgica, enCase Studies in Immunology, véase el prefacio para más detalles).Los estudios de familias atópicas han identificado regiones en los cromosomas 11q y 5q que parecen ser importantes en la determinación de la atopia; los genes candidatos que podrían afectar a las respuestas de IgE están presentes en estas regiones. El gen candidato del cromosoma 11 codifica la subunidad β del receptor de alta afinidad de la IgE, mientras que en el cromosoma 5 hay un grupo de genes estrechamente vinculados que incluyen los de la IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 y el factor estimulante de la granulocito-macrofagecolonía (GM-CSF). Estas citocinas son importantes para el cambio de isotipo de la IgE, la supervivencia de los eosinófilos y la proliferación de los mastocitos. Cabe destacar que una variación genética heredada en la región promotora del gen de la IL-4 se asocia con niveles elevados de IgE en individuos atópicos; la variante del promotor dirige una mayor expresión de un gen informador en sistemas experimentales.La atopia también se ha asociado con una mutación de ganancia de función de la subunidad α del receptor de la IL-4, que se asocia con un aumento de la señalización tras la ligadura del receptor. Es demasiado pronto para saber la importancia de estos diferentes polimorfismos en la compleja genética de la atopia.

Un segundo tipo de variación hereditaria en las respuestas a la IgE está vinculada a la región del MHC de clase II y afecta a las respuestas a alérgenos específicos. Muchos estudios han demostrado que la producción de IgE en respuesta a determinados alérgenos está asociada a ciertos alelos HLA de clase II, lo que implica que determinadas combinaciones MHC:péptido podrían favorecer una fuerte respuesta TH2. Por ejemplo, las respuestas de IgE a varios alérgenos del polen de ambrosía están asociadas a haplotipos que contienen el alelo MHC de clase II DRB1*1501. Por lo tanto, muchos individuos están predispuestos de forma general a producir respuestas TH2 y específicamente a responder a algunos alérgenos más que a otros. Sin embargo, las alergias a fármacos comunes como la penicilina no muestran ninguna asociación con el MHC de clase II ni con la presencia o ausencia de atopía.

Hay pruebas de que el estado de atopía, y la susceptibilidad asociada al asma, la rinitis y el eczema, pueden estar determinados por diferentes genes en diferentes poblaciones. Las asociaciones genéticas encontradas en un grupo de pacientes a menudo no se han confirmado en pacientes de diferentes orígenes étnicos. También es probable que haya genes que afecten sólo a aspectos concretos de la enfermedad alérgica. Por ejemplo, en el asma hay pruebas de que diferentes genes afectan al menos a tres aspectos del fenotipo de la enfermedad: la producción de IgE, la respuesta inflamatoria y las respuestas clínicas a determinados tipos de tratamiento. Algunos de los polimorfismos genéticos más caracterizados de los genes candidatos asociados al asma se muestran en la Fig. 12.8, junto con las posibles formas en que la variación genética puede afectar al tipo concreto de enfermedad que se desarrolla y a su respuesta a los fármacos.

Figura 12.8

Genes de susceptibilidad candidatos para el asma. También pueden afectar a la respuesta al tratamiento broncodilatador con agonistas β2-adrenérgicos. Los pacientes con alelos asociados a una producción reducida de enzimas no mostraron una respuesta beneficiosa a un fármaco (más…)

La prevalencia de la alergia atópica, y del asma en particular, está aumentando en las regiones económicamente avanzadas del mundo, una observación que se explica mejor por factores ambientales. Los cuatro principales factores ambientales candidatos son los cambios en la exposición a enfermedades infecciosas en la primera infancia, la contaminación ambiental, los niveles de alérgenos y los cambios en la dieta. La alteración de la exposición a patógenos microbianos es la explicación más plausible en la actualidad para el aumento de la alergia atópica. La atopia se asocia negativamente con los antecedentes de infección por el sarampión o el virus de la hepatitis A, y con las pruebas cutáneas de tuberculina positivas (que sugieren una exposición previa y una respuesta inmunitaria al Mycobacterium tuberculosis). En cambio, hay pruebas de que los niños que han tenido ataques de bronquiolitis asociados a la infección por el virus respiratorio sincitial (VRS) son más propensos a desarrollar posteriormente asma. Los niños hospitalizados con esta enfermedad presentan una proporción sesgada de producción de citoquinas que se aleja del IFN-γ y se acerca a la IL-4, la citoquina que induce las respuestas TH2. Es posible que la infección por un organismo que evoca una respuesta inmunitaria TH1 en las primeras etapas de la vida reduzca la probabilidad de que se produzcan respuestas TH2 más adelante y viceversa. Cabría esperar que la exposición a la contaminación ambiental empeorara la expresión de la atopia y el asma. Sin embargo, las mejores pruebas muestran el efecto contrario. Los niños de la ciudad de Halle, en la antigua Alemania del Este, con una grave contaminación atmosférica, tenían una menor prevalencia de atopia y asma que una población étnicamente emparejada de Múnich, expuesta a un aire mucho más limpio. Esto no significa que el aire contaminado no sea malo para los pulmones. Los niños de Halle tenían una mayor prevalencia general de enfermedades respiratorias que sus homólogos de Múnich, pero ésta no era predominantemente de origen alérgico.

Aunque está claro que la alergia está relacionada con la exposición a los alérgenos, no hay pruebas de que el aumento de la prevalencia de la alergia se deba a ningún cambio sistemático en la exposición a los alérgenos. Tampoco hay pruebas de que los cambios en la dieta puedan explicar el aumento de la alergia en las poblaciones económicamente avanzadas.