¿Por qué y cómo son diferentes los hombres y las mujeres? Mi interés en este tema está alimentado por mi investigación sobre los trastornos del neurodesarrollo del lenguaje y la alfabetización que suelen ser mucho más comunes en los hombres que en las mujeres. En este post, me alejo de mi zona de confort en la psicología para discutir lo que sabemos desde una perspectiva genética. Me he inspirado en un artículo publicado en Trends in Genetics por Wijchers y Festenstein titulado «Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes». A pesar de los grandes esfuerzos de los autores por explicar el tema con claridad, sospecho que su artículo será incomprensible para aquellos que no tengan conocimientos de genética, así que resumiré los puntos principales, pidiendo disculpas a los autores si simplifico demasiado o induzco a error.
Así que, para empezar, algunos datos básicos sobre los cromosomas en los seres humanos:
– Tenemos 23 pares de cromosomas, un miembro de cada par heredado del padre, y el otro de la madre.
– Para los pares de cromosomas 1-22, los autosomas, no hay diferencia entre hombres y mujeres.
– El par cromosómico 23 es radicalmente diferente para los machos y las hembras: las hembras tienen dos cromosomas X, mientras que los machos tienen un cromosoma X emparejado con un cromosoma Y mucho más pequeño
– El cromosoma Y lleva un gen determinante del sexo masculino, SRY, que hace que se desarrollen los testículos. Los testículos producen hormonas masculinas que influyen en el desarrollo del cuerpo para producir un varón.
– El cromosoma X contiene más de 1000 genes, en comparación con los 78 genes del cromosoma Y.
– En las mujeres, sólo un cromosoma X está activo. El otro se inactiva al principio del desarrollo mediante un proceso llamado metilación. Esto hace que el ADN se forme en un paquete apretado (heterocromatina), por lo que los genes de este cromosoma no se expresan. La inactivación del cromosoma X afecta aleatoriamente a un miembro del par de cromosomas X al principio del desarrollo embrionario, y todas las células formadas por la división de una célula original tendrán el mismo estado de activación. Las manchas de pelaje naranja y negro en un gato calicó surgen cuando una hembra tiene diferentes versiones de un gen para el color del pelaje en los dos cromosomas X, por lo que las manchas de pelaje naranja y negro se producen al azar.
– Tanto en los cromosomas X como en los Y, hay una región en la punta del cromosoma llamada región pseudoautosómica, que se comporta como un autosoma, es decir, contiene genes homólogos de los cromosomas X e Y, que no se inactivan, y que se recombinan durante la formación de los espermatozoides y los óvulos.

– Además, una proporción de genes del cromosoma X (estimada en torno al 20%) escapan a la inactivación del X, a pesar de estar fuera de la región pseudoautosómica.
Estos hechos básicos se resumen en la Figura 1. Los genes están simbolizados por puntos rojos, el sombreado gris denota una región inactivada y el amarillo es la región pseudoautosómica.

Figura 1

Nótese que debido a que (a) el cromosoma Y masculino tiene pocos genes en él y (b) un cromosoma X está inactivado en gran medida en las mujeres, los hombres normales (XY) y las mujeres (XX) son bastante similares en cuanto a la función del cromosoma sexual: es decir, la mayoría de los genes que se expresan provienen de un único cromosoma X activo.
Los estudios realizados en ratones y otras especies han demostrado, sin embargo, diferencias en la expresión génica entre machos y hembras, y éstas afectan a tejidos distintos de los órganos sexuales, incluido el cerebro. La mayoría de estas diferencias sexuales son pequeñas, y se suele suponer que son el resultado de influencias hormonales. Así, la cadena causal sería que el SRY hace que se desarrollen los testículos, los testículos generan hormonas masculinas y esas hormonas afectan a la forma en que se expresan los genes en todo el cuerpo.
Se pueden hacer todo tipo de cosas a los ratones que no se querrían hacer a los humanos. Para empezar, puedes castrarlos. Entonces se puede disociar el efecto del genotipo XY del efecto de las hormonas circulantes. Cuando se hace esto, muchas de las diferencias de sexo en la expresión de los genes desaparecen, confirmando la importancia de las hormonas.
Sin embargo, hay algunas pruebas de que esto no es toda la historia. Para empezar, es posible encontrar genes que se expresan de forma diferente en los machos y en las hembras muy pronto en el desarrollo, antes de que se formen los órganos sexuales. Estas diferencias no pueden deberse a las hormonas circulantes. Se puede ir más allá y crear ratones modificados genéticamente en los que el estado cromosómico y el sexo biológico estén disociados. Por ejemplo, si se suprime Sry (la versión ratonil de SRY) del cromosoma Y, se obtiene un ratón biológicamente femenino con constitución cromosómica XY. O se puede añadir un transgén Sry autosómico a una hembra para obtener un ratón macho con constitución XX. Un estudio reciente en el que se utilizó este enfoque demostró que hay cientos de genes de ratón que se expresan de forma diferente en las hembras normales XX frente a las hembras XY, o en los machos normales XY frente a los machos XX. En el caso de estos genes, parece haber un efecto directo del cromosoma X o Y en la expresión de los genes, que no se debe a las diferencias hormonales en machos y hembras.

Wijchers y Festenstein consideran cuatro posibles mecanismos para tales efectos.
1. Hace tiempo que se sabe que SRY es importante para el desarrollo de los testículos, pero eso no descarta un papel directo de este gen en la influencia del desarrollo de otros órganos. Y en los ratones hay de hecho algunas pruebas de un efecto directo de Sry en el desarrollo neuronal.
2. Impronta de genes en el cromosoma X. Aquí es donde la cosa empieza a complicarse de verdad. Ya hemos señalado cómo los genes del cromosoma X pueden ser inactivados. Les he dicho que la inactivación del X se produce al azar, como lo ilustra el gato calicó. Sin embargo, existe un mecanismo conocido como imprinting por el que la expresión de un gen depende de si el gen se hereda del padre o de la madre. La impronta se describió originalmente para los genes de los autosomas, pero la idea de que la impronta afecte a los genes del cromosoma X despierta un gran interés, ya que podría dar lugar a diferencias de sexo. La forma más fácil de explicarlo es mediante un experimento con ratones. Es posible crear un ratón modificado genéticamente con un solo cromosoma X. El interés radica entonces en saber si el cromosoma X único procede de la madre o del padre. Y, de hecho, cada vez hay más pruebas de diferencias en el desarrollo del cerebro y la función cognitiva entre los ratones modificados genéticamente con un único cromosoma X materno o paterno: es decir, pruebas de impronta. Esto tiene implicaciones para las diferencias de sexo en ratones normales no modificados. Los ratones macho XY tienen un solo cromosoma X, que siempre procede de la madre, y siempre se expresará. Pero los ratones hembra XX tienen una mezcla de cromosomas X maternos y paternos activos. Por lo tanto, cualquier efecto que sea específico de un cromosoma X de origen paterno sólo se observará en las hembras.
¿Y los humanos? Aquí podemos estudiar a las niñas con síndrome de Turner, una condición en la que hay un cromosoma X en lugar de dos. Skuse y sus colegas descubrieron diferencias en la cognición, especialmente en el funcionamiento social, entre las niñas con un solo X materno frente a las que tienen un solo X paterno. Hay pocos estudios de este tipo, porque es difícil reclutar muestras suficientemente grandes, por lo que los resultados necesitan ser replicados. Pero potencialmente este hallazgo tiene enormes implicaciones, no sólo para conocer el propio síndrome de Turner, sino para comprender las diferencias de sexo en el desarrollo y los trastornos de la cognición social.

3. Aunque la mayoría de los genes del cromosoma X se expresan a partir de un solo cromosoma X, como se señaló anteriormente, algunos genes escapan a la inactivación, y para estos genes las mujeres tienen dos copias activas. En general, se trata de genes con un homólogo en el cromosoma Y, pero hay excepciones, y en estos casos las hembras tienen el doble de dosis de producto génico que los machos (véase la figura 1). E incluso cuando hay un gen homólogo en el cromosoma Y, éste puede tener efectos diferentes a los del gen activo del cromosoma X.
4. El cromosoma Y contiene mucho ADN inactivo sin genes. Estudios recientes en moscas de la fruta han descubierto que este ADN inactivo puede afectar a la expresión de los genes de los autosomas, al afectar a la disponibilidad en el núcleo de la célula de factores que son importantes para la expresión o represión de los genes. No está claro si esto se aplica a los humanos.
Mi interés en este tema me ha llevado a estudiar a los niños que no heredan el complemento normal de cromosomas sexuales. Entre ellos se encuentran las niñas con un solo cromosoma X (XO, síndrome de Turner), las niñas con tres cromosomas X (síndrome de triple X o XXX), (véase la figura 2) y los niños con un X de más (XXY o síndrome de Klinefelter), y los niños con un Y de más (síndrome XYY).(véase la figura 3).

Figura 2

Figura 3

Los niños afectados no suelen tener discapacidad intelectual y asisten a la escuela ordinaria. Como se ilustra en las Figuras 2 y 3 , esto tiene sentido porque las diferencias genéticas entre los que tienen cromosomas sexuales de más o de menos y los que tienen el complemento normal XX o XY no son grandes. En el síndrome de Turner sólo hay un cromosoma X, mientras que los niños con XXX o XXY tienen todos los cromosomas X inactivados menos uno. El Y extra en los niños con XYY contiene sólo unos pocos genes.
No obstante, aunque los niños con cromosomas sexuales atípicos no presentan discapacidades graves, se han descrito perfiles neuropsicológicos distintivos. Las niñas con síndrome de Turner suelen tener una función visoespacial y una capacidad aritmética deficientes, mientras que las habilidades lingüísticas suelen estar deterioradas en los niños con un cromosoma sexual adicional. Para explicar estos efectos, los investigadores han propuesto un papel para los genes que normalmente escapan a la inactivación, que estarán subexpresados en el síndrome de Turner, o sobreexpresados en los niños con tres cromosomas sexuales (trisomía del cromosoma sexual) – véase el punto 3 anterior.

Wijchers y Festenstein señalan la importancia de los individuos con anomalías de los cromosomas sexuales para informar nuestra comprensión de los efectos de los cromosomas sexuales en el desarrollo, pero su relato no es muy satisfactorio, ya que afirman que «las mujeres con síndrome X triple (47,XXX) parecen normales en la mayoría de los casos». Aunque es cierto que muchas niñas con XXX pasan desapercibidas, los estudios de los casos identificados prenatal o neonatalmente indican que tienen problemas cognitivos. Los déficits del lenguaje se encuentran en niveles altos en los tres casos de trisomía, XXX, XXY y XYY, con una tendencia a un coeficiente intelectual general más bajo en las niñas con XXX que en los niños con XXY o XYY. Hicimos un estudio basado en el informe de los padres y descubrimos que el diagnóstico de trastorno del espectro autista era más común en los niños con XXY y XYY que en los niños con un estado cromosómico XY normal. Pero había una considerable variabilidad de un niño a otro, ya que algunos no presentaban ninguna evidencia de dificultades educativas o sociales, y otros tenían dificultades de aprendizaje más graves o autismo. Actualmente carecemos de datos que nos permitan relacionar el perfil cognitivo de estos niños con su composición genética detallada, pero es un área que los investigadores están empezando a explorar. Somos optimistas en cuanto a que esta investigación no sólo será útil para predecir qué niños pueden necesitar ayuda adicional, sino que también puede arrojar luz sobre cuestiones más globales acerca de la base genética de las diferencias de sexo en las capacidades cognitivas y las discapacidades.
¿Qué implicaciones tiene esta investigación para el debate sobre las diferencias de sexo en el comportamiento humano cotidiano? Esta cuestión estuvo muy presente en 2010 con la publicación del libro de Cordelia Fine Delusions of Gender, que fue reseñado en The Psychologist, con una respuesta de Simon Baron-Cohen. Fine se centró en dos cuestiones clave: en primer lugar, cuestionó los estándares de las pruebas utilizadas por aquellos que afirman que las diferencias de sexo en el comportamiento están basadas en la biología, y en segundo lugar, señaló cómo había poderosos factores culturales que afectaban al comportamiento específico del género y que con demasiada frecuencia eran ignorados por aquellos que promovían lo que ella denominó «neurosexismo». No conozco la literatura lo suficientemente bien como para evaluar el primer punto, pero en cuanto al segundo, estaría de acuerdo con Fine en que los factores biológicos no se dan en el vacío. Las pruebas que he revisado sobre los genes muestran de forma inequívoca que hay diferencias de sexo en la expresión de los genes, pero no excluyen el papel de la experiencia y la cultura. La investigación de Michael Meaney y sus colegas, que ha demostrado que la expresión de los genes en ratas y ratones puede verse influenciada por el lamido materno de sus crías, y que esto, a su vez, puede ser diferente para las crías macho y hembra, lo ilustra muy bien. Los genes son complejos y fascinantes en sus efectos, pero no son el destino.
Más información
Davies, W., &Wilkinson, L. S. (2006). No todo son hormonas: Explicaciones alternativas para la diferenciación sexual del cerebro. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Los gatos no son guisantes: una historia calcada de la genética: Copérnico.
Lemos, B., Branco, A. T., &Hartl, D. L. (2010). Los efectos epigenéticos de los cromosomas Y polimórficos modulan los componentes de la cromatina, la respuesta inmune y el conflicto sexual. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). La región específica masculina del cromosoma Y humano es un mosaico de clases de secuencias discretas. Nature, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Regulación epigenética de la expresión de genes autosómicos por los cromosomas sexuales. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089