Issue: 10 de agosto de 2019

El bacilo de Calmette-Guérin, o BCG, es muy eficaz en el tratamiento y la prevención de la recidiva del cáncer de vejiga en fase inicial.

El BCG es una cepa de Mycobacterium bovis que fue desarrollada originalmente por la Universidad de Illinois como vacuna contra la tuberculosis. La cepa TICE de BCG Live (Organon Teknika, Merck) es un tratamiento aprobado por la FDA para el cáncer de vejiga desde 1998. Está indicado para el tratamiento y la profilaxis del carcinoma in situ de la vejiga urinaria y la profilaxis de los tumores papilares primarios o recurrentes en estadio Ta y/o T1 tras la resección transuretral.

El uso de la BCG como medicamento contra el cáncer y como vacuna contra la tuberculosis es sólo una de las razones por las que, más de dos décadas después de su aprobación, los pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (CCNMI) se enfrentan a la escasez actual y rutinaria de este tratamiento relativamente barato y eficaz.

Su falta de disponibilidad ha hecho que la comunidad sanitaria racione reactivamente la BCG, poniendo en riesgo tanto la salud como la tranquilidad de los pacientes.

HemOnc Today habló con farmacéuticos, oncólogos genitourinarios y otros expertos sobre cómo se produjo esta escasez, el impacto que podría tener en la ansiedad y los resultados de los pacientes, y las posibles soluciones.

Fármaco «relativamente barato»

Según Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, directora principal de investigación farmacéutica sobre el cáncer y profesora adjunta de farmacia en la Clínica Mayo, BCG Live tiene un precio medio al por mayor de entre 180 y 190 dólares por un vial de 1-mL/50-mg en Estados Unidos.

«En el esquema de las cosas, es un medicamento contra el cáncer relativamente barato», dijo a HemOnc Today.

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, profesora adjunta de farmacia clínica en la Universidad del Sur de California y farmacéutica de oncología clínica en el Norris Comprehensive Cancer Center de la USC, estuvo de acuerdo. BCG Live es muy barato, especialmente en comparación con la quimioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia, dijo a HemOnc Today.

Finnes dijo que la demanda de BCG Live se ha mantenido estable en la Clínica Mayo, pero explicó por qué la producción no ha podido seguir el ritmo de la creciente demanda mundial.

Antes, dos empresas fabricaban BCG Live, pero ahora Norteamérica y la mayor parte del mundo se reducen a un solo proveedor -Organon Teknika, una filial de Merck- debido a los problemas de fabricación del otro proveedor.

«El BCG no es fácil ni barato de fabricar o preparar», dijo Finnes. «En un entorno en el que una empresa es ahora el único proveedor, tiene que ser difícil mantener el ritmo de producción y hacer que el medicamento esté disponible para todos los que lo necesitan».

Merck explicó en un comunicado a HemOnc Today que en ningún momento la rentabilidad ha jugado un papel en las decisiones sobre la fabricación y distribución de BCG Live. La compañía dijo que «inesperadamente se convirtió en el único proveedor» de la cepa BCG Live cuando Sanofi Pasteur experimentó problemas de fabricación en 2012. Sanofi dejó de suministrar BCG en un momento en el que Merck producía sólo el 28% del suministro mundial, según el comunicado de la compañía.

Merck dijo que ha aumentado la producción de BCG en más del 100% en los últimos años para ayudar a satisfacer la demanda, y ahora produce entre 600.000 y 870.000 viales del medicamento anualmente.

«A pesar de nuestros esfuerzos, el aumento de la demanda de este medicamento en todo el mundo y, lamentablemente, algunos problemas imprevistos en el largo y complejo proceso de fabricación han hecho que la demanda de TICE BCG supere nuestro suministro máximo», dice el comunicado.

Merck empezó a hacer frente a la escasez en enero, cuando puso en marcha un sistema de asignación proporcional de BCG Live basado en los patrones históricos de compra en los países en los que es el único o principal proveedor. Merck asigna el medicamento a mayoristas y distribuidores, que luego revenden cantidades a hospitales, farmacias o consultorios privados.

La asignación proporcional continuará a lo largo de 2019 y más allá, dijo Merck.

La FDA ha reconocido el problema, y su sitio web del Centro de Evaluación e Investigación de Biológicos ha enumerado BCG Live como en escasez desde enero.

La agencia también reconoció que la dificultad para obtener BCG Live se deriva de tener solo un proveedor comercial del producto en los EE. UU, y recomendó a los médicos que se pusieran en contacto directamente con Merck para obtener BCG Live para sus pacientes.

«Merck y el Centro de Evaluación e Investigación Biológica de la FDA están trabajando para mitigar las limitaciones de suministro actuales y futuras», dijo Megan McSeveney, responsable de prensa de la FDA, a HemOnc Today.

«Aunque la FDA no tiene autoridad legal para exigir a un fabricante que empiece a producir, siga produciendo o aumente su producción de medicamentos, trabajamos con los fabricantes siempre que es posible para ayudar a mitigar la escasez», añadió.

Cuando se le preguntó qué estaba haciendo exactamente la FDA para ayudar a abordar esta escasez, McSeveney dijo a HemOnc Today que los esfuerzos están en curso, pero que los detalles se harían públicos si se implementa una solución.

Disponibilidad «no aleatoria»

A pesar de la práctica de Merck de asignar el medicamento en función de las compras históricas, no han surgido patrones de escasez. En algunos casos, los grandes centros académicos están experimentando escasez, mientras que otros tienen abundantes existencias de BCG.

Mientras tanto, quienes tratan a pacientes con cáncer de vejiga han preparado planes para racionar el BCG cuando se produzca una escasez.

Sam Chang, MD, MBA, catedrático de cirugía urológica en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y portavoz de la Asociación Urológica Americana, dijo que su consulta ha sentido la presión de la escasez de BCG en el pasado, pero que actualmente tienen un suministro adecuado.

Fuente: Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt.

«Soy único en este sentido porque muchas prácticas han tenido problemas para obtener BCG», dijo Chang a HemOnc Today. «Uno de los problemas es que no hay un patrón sobre quién tiene disponibilidad frente a quién no».

Cuando se le preguntó si los centros académicos urbanos han tenido más facilidad para mantener el suministro del fármaco, Chang dijo que a menudo es así, pero no siempre.

«La disponibilidad tiene algo que ver con las redes de distribución», dijo.

«En qué consisten esas relaciones es muy opaco», añadió. «Instituciones que uno pensaría que no tendrían problemas para conseguir BCG han tenido problemas, y viceversa. No importa si se trata de una gran ciudad o de una ciudad más pequeña, no hay ninguna consistencia en la disponibilidad que yo pueda entender».

Chang dijo que esta falta de previsibilidad hace que la situación sea aún más frustrante. «No es aleatorio, sin duda, y lo que determina la disponibilidad no está claro».

Sima P. Porten, MD, MPH, oncóloga genitourinaria y profesora adjunta del departamento de urología del Centro Oncológico Familiar Helen Diller de la Universidad de California en San Francisco, dijo a HemOnc Today que la escasez afectó a su centro más recientemente en comparación con sus colegas de todo el país, que han estado lidiando con la falta de disponibilidad durante bastante tiempo.

«Varios de nuestros centros afiliados y muchos de nuestros colegas de la zona de la bahía se han quedado sin nada», dijo. «Históricamente, es posible que no hayan comprado mucho, por lo que no se les ha asignado suficiente. El flujo y reflujo de quién necesita BCG no siempre es consistente si se está en una práctica más pequeña».

Porten ha visto muchos casos de pacientes que vienen a su centro académico urbano para obtener BCG Live que no estaba disponible en sus áreas locales.

«La lucha es determinar cómo atender a esos pacientes junto con los pacientes diagnosticados en nuestros centros médicos académicos y prácticas afiliadas», dijo. «Ha sido una cuestión difícil para todos nosotros, especialmente en los centros más grandes que han recibido una mayor asignación».

La escasez ha impulsado un esfuerzo de cooperación por parte de las partes interesadas en la industria de la atención médica para abordar el problema sin dejar de ofrecer la mayor calidad posible de atención, señaló Porten.

«La buena noticia es que la Asociación Americana de Urología se ha unido a muchas de nuestras sociedades profesionales y a nuestra mayor organización de defensa de los pacientes -la Red de Defensa del Cáncer de Vejiga- para emitir una declaración en la que se reconoce la escasez y se identifican estrategias sobre cómo racionar el BCG durante la escasez», añadió Porten.

La AUA y la BCAN formularon en febrero recomendaciones clave para los proveedores de atención sanitaria (véase la Tabla 1). La conclusión de estas recomendaciones es que el BCG debe racionarse durante la escasez entre las personas con la enfermedad de mayor riesgo en detrimento de las que podrían beneficiarse de su uso como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la enfermedad.

«Lamentablemente, tuvimos que priorizar a ciertos pacientes», dijo Chang, que ayudó a elaborar las recomendaciones de la AUA. Describió la situación como algo parecido a un «racionamiento de la atención»

«La mayoría de las veces se trataba de no ofrecer la BCG a pacientes que podrían beneficiarse de ella pero que no tenían la enfermedad activa», dijo Chang. Añadió que en Vanderbilt han hecho todo lo posible para obtener BCG, pero han experimentado una escasez de suministros del fármaco, lo que obliga a conversar con los pacientes sobre quién recibe el medicamento o las alternativas.

«No hay respuestas correctas o incorrectas cuando nos enfrentamos a una escasez», dijo Chang. «Ahora mismo, tenemos la suerte de tener acceso al BCG, pero eso no ayuda a muchos pacientes de otros lugares que lo merecen y lo necesitan».

Impacto en la atención

La Dra. Arlene O. Siefker-Radtke, profesora del departamento de oncología médica genitourinaria del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, confirmó que su institución ha experimentado escasez de BCG Live en el pasado. Actualmente, sin embargo, el MD Anderson puede satisfacer su demanda.

«A los pacientes les resulta extremadamente frustrante no poder acceder a un medicamento como el BCG debido a su escasez», dijo. «En su experiencia, los pacientes de las zonas rurales han tenido problemas para obtener el medicamento en sus comunidades y han acudido al MD Anderson como resultado.

«A menudo conducen durante horas para recibir este tratamiento porque no está disponible a nivel local», dijo.

El MD Anderson ha empleado algunas de las mismas estrategias para hacer frente a la escasez de BCG Live que recomienda la AUA. Por ejemplo, el centro ha proporcionado las dosis disponibles a los pacientes de alto riesgo y ha empleado lo que se conoce como una «estrategia de dosis más baja y duración más larga».

«Al igual que otras instituciones, hemos experimentado una enorme dificultad para obtener suficiente BCG para apoyar a nuestros pacientes que necesitan el tratamiento del cáncer de vejiga», dijo Chan de la USC. «Seguimos comunicando la escasez de inventario dentro de nuestra organización y colaboramos con los equipos de nuestros proveedores para identificar y priorizar a los pacientes que necesitan tratamiento con BCG».

Debido a la escasez, el centro de Chan no ha podido proporcionar BCG Live a pacientes que, de otro modo, estarían indicados para el tratamiento, incluso como terapia inicial y de mantenimiento.

«En nuestra institución, estamos priorizando el tratamiento con BCG para pacientes con cáncer de vejiga de alto riesgo y no invasivo para el músculo, utilizando quimioterapia intravesical alternativa para aquellos pacientes que no reciben BCG», dijo Chan.

Fue alrededor de octubre de 2018 cuando la actual escasez de BCG Live llamó la atención de Seth Lerner, MD, FACS, director de oncología urológica y del Programa Multidisciplinario de Cáncer de Vejiga en el Baylor College of Medicine. Aunque él no ha tenido problemas para obtener BCG Live, dijo que casi todos los demás urólogos con los que habla han experimentado una escasez en un momento u otro, y algunos no han podido obtener el medicamento en absoluto.

Lerner aconsejó alternativas que reflejan muchas de las recomendaciones emitidas por la AUA y la BCAN (véase la Tabla 2).

«El BCG debería ser prioritario para los pacientes con enfermedad de alto riesgo», dijo Lerner a HemOnc Today. «Si no tienen acceso a BCG, pueden utilizar quimioterapia intravesical; hay una combinación de fármacos que estamos utilizando con gemcitabina y docetaxel, por ejemplo».

Lerner añadió que, cuando exista escasez, no se debe administrar BCG Live a los pacientes con enfermedad de bajo riesgo y que los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio pueden ser tratados con quimioterapia intravesical utilizando mitomicina o gemcitabina.

Incluso con la disponibilidad de alternativas, los datos de Ourfali y sus colegas, publicados en abril en European Urology Focus, mostraron que la escasez de BCG puede afectar directamente a los resultados de los pacientes.

Los investigadores compararon los resultados entre 191 pacientes que se sometieron a una resección entre noviembre de 2011 y septiembre de 2013, antes de una escasez, y 211 resecados entre octubre de 2013 y diciembre de 2016, durante una escasez.

Significativamente menos pacientes tratados antes de la escasez experimentaron recurrencia a los 24 meses (16,2% frente a 46,9%; RR = 0,7; IC del 95%, 0,6-0,82). Además, un mayor número de pacientes tratados durante la escasez se sometió a una cistectomía (7,1% frente a 1,5%; RR = 4,52; IC del 95%, 1,33-15.39), y tuvieron unos costes de tratamiento más elevados, con un impacto financiero de 783 euros por paciente con un nuevo diagnóstico de CMNI durante la escasez.

Un análisis univariante mostró que recibir un ciclo completo de 1 año de BCG condujo a una reducción del 70% del riesgo de recurrencia (OR = 0.3; IC del 95%, 0,17-0,53).

Chang dijo que, aunque existen alternativas, a menudo no son tan eficaces.

«Una alternativa sería la cirugía radical temprana, es decir, la extirpación de la vejiga, que para algunos pacientes podría ser mucho más de lo que realmente necesitan», dijo. «Puede ser la más segura en términos de curación del cáncer, pero está asociada a una morbilidad significativa y a posibles efectos secundarios y complicaciones».

Porten dijo que dedica aproximadamente entre 10 y 15 horas a la semana a examinar y presentar alternativas al BCG Live a sus pacientes, para asegurarles que existe un plan de respaldo y que tienen otras opciones además de la cistectomía radical.

«Incluso en el caso de los pacientes de mayor riesgo, tenemos que racionar la dosis y la frecuencia de lo que podemos administrarles», dijo Porten.

Las alternativas que se ofrecen a los pacientes en su centro incluyen la quimioterapia intravascular y de doble agente. Porten las describe como alternativas razonables, pero no probadas a través de ensayos clínicos del modo en que se ha probado BCG Live.

«Estas alternativas definitivamente ayudan mucho, pero ha sido estresante para todos los involucrados», añadió Porten.

Una solución sencilla

Aunque las razones que subyacen a la escasez de BCG Live son multifactoriales, la solución para acabar con la crisis parece estar bastante clara.

«Es un tratamiento del cáncer relativamente barato y no es difícil ver por qué hay suministros limitados», dijo Siefker-Radtke. «Operamos en una economía de mercado. No soy economista, pero creo recordar de mis clases de economía que hay algunas fuerzas de mercado que dictan los precios y la disponibilidad».

Lerner se hizo eco de esta evaluación, y dijo que, a pesar de los esfuerzos para evitar la escasez, las fuerzas del mercado continuarán impulsándola mientras la demanda supere la oferta del medicamento.

«El problema es que Merck es el único proveedor de BCG para 70 países, por lo que la demanda está impulsando esta escasez», dijo. «Han aumentado su fabricación en un 100% durante el último año o dos. Parece… que se trata de un problema de oferta y demanda.

«Todos somos defensores de los pacientes, por lo que me gustaría que la FDA se mostrara proactiva a la hora de intentar que se aprueben otras cepas de BCG en este mercado», añadió.

El hecho de que sólo haya un fabricante de BCG Live, y sólo una cepa aprobada por la FDA para el tratamiento del cáncer de vejiga, hace que sea un reto proporcionar el medicamento a todos los que se beneficiarían de él, dijo Chang.

«Sin duda sería útil que hubiera otros fabricantes que apoyaran la producción para mantener mejor la oferta y la demanda de BCG», dijo.

Según Chang, la AUA está haciendo «todo lo posible» para presionar a Merck y a la FDA, y para defender a los pacientes con cáncer de vejiga.

«Cuanta más prensa se acumule sobre esto, diciendo que es una situación insostenible e inaceptable, más probable será que Merck empiece a producir más BCG, y tendremos alternativas disponibles», dijo.

Finnes estuvo de acuerdo y dijo que tener otro fabricante de BCG Live probablemente aliviaría la escasez, además de proporcionar una salvaguarda contra futuros problemas de producción.

«Con un solo fabricante, si ocurre algo en su proceso de producción que retrase un lote, todo el mundo corre el riesgo de que se produzca una escasez porque no hay nadie más que se encargue de la producción», dijo.

Incluso si un centro tiene un sólido stock de medicamentos, es prudente prepararse para posibles desabastecimientos, añadió Finnes.

«Lo que he aprendido es que es clave estar preparado y asegurarse de que la información sobre los desabastecimientos de medicamentos llegue a los proveedores para que estén al tanto», dijo. «Manténgase en contacto con los que hacen los pedidos en su institución y asegúrese de tener un plan de acción alternativo».

Finnes dijo a HemOnc Today que la Clínica Mayo tiene actualmente muchas existencias de BCG Live, pero su centro tiene un plan en caso de que se produzca una escasez.

«Nunca sabemos cuándo nos va a ocurrir», dijo. «Suponemos que si le ocurre a todo el mundo, entonces tenemos que estar preparados también». – por Drew Amorosi

Haga clic aquí para leer el , «¿Existen alternativas viables a la BCG para el tratamiento eficaz del cáncer de vejiga?»

Referencia:

Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.

Para más información:

Puede contactar con Betty M. Chan, PharmD, BCOP, en [email protected].

Puede contactar con Sam Chang, MD, MBA, en [email protected].

Puede contactar con Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, en [email protected].

Seth Lerner, MD, FACS, puede ser localizado en [email protected].

Sima P. Porten, MD, MPH, puede ser localizada en [email protected].

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, puede ser localizada en [email protected].

Disclosures: Porten informa de un papel de consultor con Photocure. Chan, Chang, Finnes, Lerner y Siefker-Radtke no informan de ninguna revelación financiera relevante.

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