Discusión

Nuestros resultados demuestran una asociación significativa entre el tratamiento antidepresivo en pacientes con depresión unipolar y una mayor incidencia de manía. Esta asociación siguió siendo significativa tras ajustar por edad y sexo.

La incidencia global de manía, independientemente del tratamiento, fue de 10,9 por 1000 personas-año. Un estudio de Benvenuti et al22 encontró una tasa de incidencia de manía del 3,0% en pacientes con depresión unipolar tratados con ISRS, y del 0,9% en aquellos pacientes tratados con psicoterapia interpersonal durante un periodo de seguimiento de 9 meses y un estudio en niños y adultos jóvenes de Martin et al23 encontró una tasa del 5,4% durante una mediana de seguimiento de 41 semanas. Un metaanálisis reciente estimó tasas de manía aún mayores, del 12,5%, para los tratados con antidepresivos.1 Estas estimaciones de los estudios anteriores son mayores que la tasa encontrada en el presente estudio. En otro estudio retrospectivo, los pacientes con depresión unipolar mostraron una prevalencia de manía del 13,1% durante un período de seguimiento de 6 años, en el que el grupo que desarrolló manía también tenía una mayor frecuencia de antecedentes familiares de trastorno bipolar que los que no desarrollaron manía.24 En el presente estudio, la FC de manía/trastorno bipolar asociada al tratamiento antidepresivo osciló entre 1,11 y 1,47. Esto se compara con las HR de manía asociada a antidepresivos de entre 2,1 y 3,9 de Martin et al.23 En otro estudio en el que los pacientes con trastorno bipolar subyacente fueron tratados con monoterapia antidepresiva sin un estabilizador del estado de ánimo, se encontró que la HR era de 2,83 frente a 0,79 en los pacientes tratados con un estabilizador del estado de ánimo concurrente.25 La venlafaxina y los ISRS se asociaron sistemáticamente con la manía/trastorno bipolar en nuestro estudio. Estos hallazgos están en consonancia con las asociaciones previamente establecidas de manía con venlafaxina,1 ,26-29 así como con los ISRS.1 ,30-32 Es posible que la tasa de incidencia de manía y RH asociada a la terapia antidepresiva en nuestro estudio sea inferior a la de los estudios anteriores porque la muestra se extrajo de pacientes que acudían a los servicios secundarios de salud mental. Los pacientes que acuden a los servicios de salud mental con depresión unipolar pueden haber recibido ya un tratamiento antidepresivo en los servicios de atención primaria. Además, los pacientes pueden haber desarrollado síntomas de manía con anterioridad mientras recibían tratamiento con antidepresivos en atención primaria y se habrían presentado a los servicios de atención secundaria ya con un diagnóstico establecido de trastorno bipolar.

Se ha informado de que la manía inducida por antidepresivos es más frecuente en personas con un diagnóstico establecido de trastorno bipolar que en personas con depresión unipolar.30 En general, se recomienda que los pacientes que han sido diagnosticados previamente de trastornos depresivos y que experimentan episodios maníacos o hipomaníacos con el tratamiento antidepresivo sean evaluados para detectar un trastorno bipolar. El diferente enfoque terapéutico de la depresión unipolar frente al trastorno bipolar ha iniciado el debate sobre el diagnóstico erróneo en los casos de pacientes con depresión unipolar que posteriormente experimentan episodios de hipomanía o manía. Aproximadamente la mitad de los episodios iniciales del trastorno bipolar se presentan inicialmente con depresión,4 y los síntomas depresivos tienden a dominar el curso de la enfermedad.5,6 En los casos en los que se había establecido previamente un diagnóstico de trastorno bipolar, los episodios de manía se han asociado particularmente con los ATC y la venlafaxina.3 Sin embargo, es posible que la asociación de hipomanía o manía con el tratamiento antidepresivo en personas con diagnóstico de depresión unipolar refleje una depresión bipolar subyacente más que un efecto adverso de los antidepresivos. Existe un debate en curso sobre la distinción nosológica entre la depresión unipolar y la bipolar7 ,8 y sobre la medida en que estos dos trastornos pueden distinguirse en ausencia de un episodio previo de manía o hipomanía.8

Sin embargo, independientemente del diagnóstico subyacente o de la etiología, la asociación del tratamiento antidepresivo con la manía demostrada en el presente estudio y en otros anteriores pone de relieve la importancia de considerar si un individuo que presenta una depresión podría estar en riesgo de sufrir futuros episodios de manía.33 ,34 Aparte de la terapia antidepresiva, otros factores de riesgo de manía o hipomanía en personas que reciben tratamiento para la depresión son los antecedentes familiares de trastorno bipolar, un episodio depresivo con síntomas psicóticos, una edad joven al inicio de la depresión y la resistencia a los antidepresivos.35 Aunque en nuestro estudio no pudimos obtener datos sobre los antecedentes familiares de trastorno bipolar, la presencia de síntomas psicóticos o la resistencia a los antidepresivos, sí encontramos una mayor incidencia de manía/trastorno bipolar en los pacientes con edades comprendidas entre los 26 y los 35 años, en consonancia con hallazgos anteriores.23 Las investigaciones futuras deberían centrarse no sólo en qué clases de antidepresivos se asocian más con la manía, sino también en otros factores asociados para orientar a los clínicos sobre el riesgo de manía en personas con depresión antes de prescribir el tratamiento antidepresivo.

Hay algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados presentados en nuestro estudio. Nuestros hallazgos se basan en datos observacionales, por lo que no es posible inferir una asociación etiológica entre la exposición a los antidepresivos y la posterior manía/trastorno bipolar. El uso de datos clínicos registrados de forma rutinaria también significó que no pudimos obtener datos sobre factores potencialmente importantes como los antecedentes familiares de trastorno bipolar, la presencia de síntomas psicóticos o la resistencia al tratamiento antidepresivo. Nuestros hallazgos se basaron en los datos registrados de los adultos en los servicios de salud mental secundarios. Es probable que los pacientes incluidos en nuestro estudio hayan recibido un diagnóstico de depresión y un tratamiento inicial en atención primaria. También es posible que los pacientes que recibieron tratamiento en atención secundaria hayan sido dados de alta de nuevo en atención primaria, donde su tratamiento puede haber sido modificado. Nuestro estudio no incluyó a los pacientes que desarrollaron un episodio de manía antes de recibir el tratamiento inicial en los servicios de atención mental secundaria o antes de los 16 años de edad. Estos pacientes habrían sido excluidos de nuestro estudio, lo que habría llevado a una subestimación de la incidencia de manía/trastorno bipolar. Se justifica una investigación adicional para investigar los datos clínicos registrados en pacientes menores de 16 años y vincular los datos de los servicios de atención primaria con los datos de los servicios de atención secundaria para establecer la asociación del tratamiento antidepresivo con la manía en ambos entornos clínicos. Otra limitación fue la falta de datos disponibles sobre el momento o la dosis del tratamiento antidepresivo. Es posible que cualquier asociación entre el tratamiento antidepresivo y la manía/trastorno bipolar posterior haya dependido de la dosis y la duración del tratamiento, y en los pacientes que desarrollaron manía, de lo pronto que se administró un antidepresivo concreto antes de la aparición de los síntomas de manía. Además, algunos pacientes pueden haber sido cambiados entre diferentes antidepresivos (debido a la falta de eficacia en el tratamiento de la depresión) antes de la aparición de la manía. Como la exposición a los antidepresivos en nuestro estudio se determinó antes de la aparición de la manía, no es posible determinar qué antidepresivos (si los hubiera) estaba tomando un paciente en el momento de la aparición de la manía.

Hemos encontrado una asociación de venlafaxina con la manía/trastorno bipolar posterior. En el Reino Unido, la venlafaxina se recomienda como tratamiento de segunda línea para la depresión unipolar.20 Por lo tanto, es posible que esta asociación esté confundida por la resistencia al tratamiento antidepresivo. Además, el análisis de los registros clínicos rutinarios plantea la posibilidad de confusión por indicación, por lo que la elección de la farmacoterapia empleada por los clínicos está influenciada por su percepción de un probable efecto beneficioso o adverso. Es posible que otros factores asociados a la manía hayan influido en la elección del tratamiento antidepresivo, sesgando así nuestros resultados con respecto a la asociación observada del tratamiento antidepresivo con la manía/trastorno bipolar. Esto podría explicar por qué no obtuvimos una asociación de los ATC con la manía posterior en nuestro estudio, a pesar de que estudios anteriores sugerían esta posibilidad.1 Otra posible explicación de la falta de asociación de los ATC con la manía en nuestro estudio es su uso para otras indicaciones clínicas como el dolor neuropático (a menudo a dosis más bajas que las utilizadas para tratar la depresión), lo que podría haber reducido su asociación con la manía.36

En nuestro estudio, sólo analizamos la asociación del tratamiento antidepresivo con la manía o el trastorno bipolar posteriores. Las directrices de tratamiento recomiendan que los pacientes que no responden a la monoterapia antidepresiva pueden beneficiarse del aumento con un antipsicótico o un estabilizador del estado de ánimo.20 No pudimos obtener datos fiables sobre el aumento de antidepresivos en nuestro estudio. Sin embargo, es posible que el aumento con dichos agentes pueda haber afectado a cualquier asociación observada del tratamiento antidepresivo con el desarrollo de manía/trastorno bipolar, ya que se ha demostrado que los antipsicóticos y los estabilizadores del estado de ánimo reducen el riesgo de desarrollar manía37 y se justifican más estudios para investigar la asociación del aumento de antidepresivos con el riesgo de manía.

A pesar de estas limitaciones, hemos demostrado una asociación entre el tratamiento antidepresivo y la posterior manía/trastorno bipolar utilizando un gran conjunto de datos clínicos que se registran prospectivamente y son representativos de la práctica clínica diaria en la atención sanitaria mental secundaria. Por lo tanto, nuestros hallazgos son generalizables a las personas que reciben un tratamiento antidepresivo estándar para la depresión y están en consonancia con estudios anteriores extraídos de estudios de investigación observacionales e intervencionistas. Aunque nuestros hallazgos no demuestran ninguna relación causal entre el tratamiento antidepresivo y el trastorno bipolar, la asociación del tratamiento antidepresivo con la manía en personas que reciben tratamiento para la depresión refuerza la importancia de considerar los factores de riesgo de manía o hipomanía en las personas que presentan un episodio de depresión. Nuestros resultados también ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar mejores formas de predecir el riesgo futuro de manía en personas sin antecedentes de trastorno bipolar que presentan un episodio de depresión.