Unión del activador a las secuencias reguladorasEditar

En los surcos de la doble hélice del ADN, los grupos funcionales de los pares de bases quedan expuestos. La secuencia del ADN crea así un patrón único de características superficiales, incluyendo áreas de posibles enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, así como interacciones hidrofóbicas. Los activadores también tienen secuencias únicas de aminoácidos con cadenas laterales que son capaces de interactuar con los grupos funcionales del ADN. Así, el patrón de cadenas laterales de aminoácidos que componen una proteína activadora será complementario a las características de la superficie de la secuencia reguladora de ADN específica para la que fue diseñada. Las interacciones complementarias entre los aminoácidos de la proteína activadora y los grupos funcionales del ADN crean una especificidad de «ajuste exacto» entre el activador y su secuencia reguladora de ADN.

La mayoría de los activadores se unen a los surcos mayores de la doble hélice, ya que estas zonas tienden a ser más amplias, pero hay algunos que se unen a los surcos menores.

Los sitios de unión del activador pueden estar situados muy cerca del promotor o a numerosos pares de bases de distancia. Si la secuencia reguladora está situada lejos, el ADN formará un bucle sobre sí mismo (bucle de ADN) para que el activador unido interactúe con la maquinaria de transcripción en el sitio del promotor.

En procariotas, se pueden transcribir múltiples genes juntos (operón) y, por tanto, se controlan bajo la misma secuencia reguladora. En los eucariotas, los genes tienden a transcribirse individualmente, y cada gen está controlado por sus propias secuencias reguladoras. Las secuencias reguladoras a las que se unen los activadores se encuentran comúnmente aguas arriba del promotor, pero también pueden encontrarse aguas abajo o incluso dentro de los intrones en los eucariotas.

Funciones para aumentar la transcripción de los genesEditar

La unión del activador a su secuencia reguladora promueve la transcripción del gen al permitir la actividad de la ARN polimerasa. Esto se hace a través de varios mecanismos, como el reclutamiento de la maquinaria de transcripción al promotor y la activación de la ARN polimerasa para que continúe en la elongación.

ReclutamientoEditar

Los genes controlados por el activador requieren la unión de los activadores a los sitios reguladores para reclutar la maquinaria de transcripción necesaria a la región promotora.

Las interacciones del activador con la ARN polimerasa son principalmente directas en procariotas e indirectas en eucariotas. En procariotas, los activadores tienden a entrar en contacto con la ARN polimerasa directamente para ayudar a unirla al promotor. En los eucariotas, los activadores interactúan principalmente con otras proteínas, y estas proteínas serán las que interactúen con la ARN polimerasa.

ProcariotasEditar

En procariotas, los genes controlados por activadores tienen promotores que no pueden unirse fuertemente a la ARN polimerasa por sí mismos. Así, las proteínas activadoras ayudan a promover la unión de la ARN polimerasa al promotor. Esto se hace a través de varios mecanismos. Los activadores pueden doblar el ADN para exponer mejor el promotor, de modo que la ARN polimerasa pueda unirse más eficazmente. Los activadores pueden hacer contacto directo con la ARN polimerasa y asegurarla al promotor.

EucariotasEditar

En eucariotas, los activadores tienen una variedad de moléculas objetivo diferentes que pueden reclutar para promover la transcripción de genes. Pueden reclutar otros factores de transcripción y cofactores que son necesarios en la iniciación de la transcripción.

Los activadores pueden reclutar moléculas conocidas como coactivadores. Estas moléculas coactivadoras pueden realizar funciones necesarias para el inicio de la transcripción en lugar de los propios activadores, como las modificaciones de la cromatina.

El ADN está mucho más condensado en los eucariotas; por tanto, los activadores tienden a reclutar proteínas capaces de reestructurar la cromatina para que el promotor sea más fácilmente accesible por la maquinaria de transcripción. Algunas proteínas reorganizan la disposición de los nucleosomas a lo largo del ADN para exponer el sitio del promotor (complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP). Otras proteínas afectan a la unión entre las histonas y el ADN a través de las modificaciones postraduccionales de las histonas, lo que permite que el ADN fuertemente envuelto en los nucleosomas se afloje.

Todas estas moléculas reclutadas trabajan juntas para, en última instancia, reclutar a la ARN polimerasa al sitio promotor.

Liberación de la ARN polimerasaEditar

Los activadores pueden promover la transcripción del gen indicando a la ARN polimerasa que se mueva más allá del promotor y proceda a lo largo del ADN, iniciando el comienzo de la transcripción. En ocasiones, la ARN polimerasa puede detenerse poco después de iniciar la transcripción, y se requieren activadores para liberar a la ARN polimerasa de este estado «estancado». Existen múltiples mecanismos para liberar estas ARN polimerasas «estancadas». Los activadores pueden actuar simplemente como una señal para desencadenar el movimiento continuo de la ARN polimerasa. Si el ADN está demasiado condensado para permitir que la ARN polimerasa continúe con la transcripción, los activadores pueden reclutar proteínas que pueden reestructurar el ADN para eliminar cualquier bloqueo. Los activadores también pueden promover el reclutamiento de factores de elongación, que son necesarios para que la ARN polimerasa continúe la transcripción.

Regulación de los activadoresEditar

Hay diferentes formas en las que se puede regular la actividad de los propios activadores, con el fin de asegurar que los activadores están estimulando la transcripción del gen en los momentos y niveles adecuados. La actividad de los activadores puede aumentar o disminuir en respuesta a estímulos ambientales u otras señales intracelulares.

Activación de las proteínas activadorasEditar

Los activadores a menudo deben ser «encendidos» antes de que puedan promover la transcripción de genes. La actividad de los activadores está controlada por la capacidad del activador de unirse a su sitio regulador a lo largo del ADN. El dominio de unión al ADN del activador tiene una forma activa y otra inactiva, que están controladas por la unión de moléculas conocidas como efectores alostéricos al sitio alostérico del activador.

Los activadores en su forma inactiva no están unidos a ningún efector alostérico. Cuando están inactivos, el activador es incapaz de unirse a su secuencia reguladora específica en el ADN y, por tanto, no tiene ningún efecto regulador sobre la transcripción de los genes.

Cuando un efector alostérico se une al sitio alostérico de un activador, se produce un cambio conformacional en el dominio de unión al ADN, que permite que la proteína se una al ADN y aumente la transcripción del gen.

Modificaciones postraduccionalesEditar

Algunos activadores pueden sufrir modificaciones postraduccionales que tienen un efecto sobre su actividad dentro de una célula. Se ha visto que procesos como la fosforilación, la acetilación y la ubiquitinación, entre otros, regulan la actividad de los activadores. Dependiendo del grupo químico que se añada, así como de la naturaleza del propio activador, las modificaciones postraduccionales pueden aumentar o disminuir la actividad de un activador. Por ejemplo, se ha visto que la acetilación aumenta la actividad de algunos activadores a través de mecanismos como el aumento de la afinidad de unión al ADN. Por otro lado, la ubiquitinación disminuye la actividad de los activadores, ya que la ubiquitina marca las proteínas para su degradación después de que hayan realizado sus respectivas funciones.

SynergyEdit

En procariotas, una única proteína activadora es capaz de promover la transcripción. En los eucariotas, normalmente más de un activador se reúne en el sitio de unión, formando un complejo que actúa para promover la transcripción. Estos activadores se unen de forma cooperativa en el sitio de unión, lo que significa que la unión de un activador aumenta la afinidad del sitio para unirse a otro activador (o, en algunos casos, a otro regulador transcripcional), facilitando así la unión de múltiples activadores en el sitio. En estos casos, los activadores interactúan entre sí de forma sinérgica, lo que significa que la tasa de transcripción que se consigue a partir de múltiples activadores trabajando juntos es mucho mayor que los efectos aditivos de los activadores si trabajaran individualmente.