Diskussion

Unsere Ergebnisse zeigen einen signifikanten Zusammenhang zwischen einer Antidepressiva-Therapie bei Patienten mit unipolarer Depression und einem erhöhten Auftreten von Manie. Dieser Zusammenhang blieb auch nach Bereinigung um Alter und Geschlecht signifikant.

Die Gesamtinzidenz der Manie, unabhängig von der Behandlung, betrug 10,9 pro 1000 Personenjahre. In einer Studie von Benvenuti et al22 wurde bei Patienten mit unipolarer Depression, die mit SSRI behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 3,0 % und bei Patienten, die mit interpersoneller Psychotherapie behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0,9 % über einen Nachbeobachtungszeitraum von 9 Monaten festgestellt, und eine Studie von Martin et al23 bei Kindern und jungen Erwachsenen ergab eine Rate von 5,4 % über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 41 Wochen. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse schätzte die Manier-Rate bei den mit Antidepressiva behandelten Patienten sogar auf 12,5 %.1 Diese Schätzungen aus früheren Studien sind höher als die in der vorliegenden Studie festgestellte Rate. In einer anderen retrospektiven Studie wurde bei Patienten mit unipolarer Depression über einen Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren eine Manieprävalenz von 13,1 % festgestellt, wobei in der Gruppe, die eine Manie entwickelte, auch häufiger eine bipolare Störung in der Familienanamnese vorlag als bei denjenigen, die keine Manie entwickelten.24 In der vorliegenden Studie lag die HR der Manie/bipolaren Störung im Zusammenhang mit einer antidepressiven Therapie zwischen 1,11 und 1,47. In einer anderen Studie, in der Patienten mit einer zugrunde liegenden bipolaren Störung mit einer antidepressiven Monotherapie ohne Stimmungsstabilisator behandelt wurden, lag die HR bei 2,83 gegenüber 0,79 bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Stimmungsstabilisator behandelt wurden.25 Venlafaxin und SSRI wurden in unserer Studie durchweg mit einer Manie/bipolaren Störung in Verbindung gebracht. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit bereits früher festgestellten Assoziationen zwischen Manie und Venlafaxin,1 ,26-29 sowie SSRIs.1 ,30-32 Es ist möglich, dass die Inzidenzrate von Manie und HR im Zusammenhang mit einer antidepressiven Therapie in unserer Studie niedriger war als in früheren Studien, da die Stichprobe aus Patienten bestand, die sich in sekundären psychiatrischen Diensten vorstellten. Patienten, die sich mit einer unipolaren Depression bei psychosozialen Diensten vorstellen, haben möglicherweise bereits eine antidepressive Therapie bei den Diensten der Primärversorgung erhalten. Darüber hinaus könnten die Patienten bereits Symptome einer Manie entwickelt haben, während sie in der Primärversorgung mit Antidepressiva behandelt wurden, und sich mit der Diagnose einer bipolaren Störung in die Sekundärversorgung begeben haben.

Antidepressiva-induzierte Manien wurden häufiger bei Menschen mit einer etablierten Diagnose einer bipolaren Störung als bei Menschen mit einer unipolaren Depression festgestellt.30 Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, bei denen zuvor eine depressive Störung diagnostiziert wurde und die unter einer antidepressiven Therapie manische oder hypomanische Episoden erleben, auf eine bipolare Störung untersucht werden sollten. Der unterschiedliche therapeutische Ansatz bei unipolaren Depressionen und bipolaren Störungen hat zu Diskussionen über Fehldiagnosen bei Patienten mit unipolaren Depressionen geführt, die anschließend Episoden von Hypomanie oder Manie erleben. Etwa die Hälfte der anfänglichen Episoden einer bipolaren Störung geht mit einer Depression einher,4 und depressive Symptome dominieren in der Regel den Krankheitsverlauf.5,6 In Fällen, in denen zuvor eine bipolare Störung diagnostiziert worden war, wurden Episoden von Manie besonders mit TCAs und Venlafaxin in Verbindung gebracht.3 Es ist jedoch möglich, dass die Assoziation von Hypomanie oder Manie mit einer antidepressiven Therapie bei Menschen mit einer Diagnose einer unipolaren Depression eher eine zugrunde liegende bipolare Depression widerspiegelt als eine unerwünschte Wirkung von Antidepressiva. Die nosologische Unterscheidung zwischen unipolarer und bipolarer Depression7 ,8 und die Frage, inwieweit diese beiden Störungen unterschieden werden können, wenn keine vorherige Episode von Manie oder Hypomanie vorliegt, ist umstritten.8

Unabhängig von der zugrundeliegenden Diagnose oder Ätiologie unterstreicht die in der vorliegenden und früheren Studien nachgewiesene Assoziation von antidepressiver Therapie mit Manie die Bedeutung der Frage, ob eine Person, die sich mit einer Depression vorstellt, ein Risiko für künftige Episoden von Manie haben könnte.33 34 Zu den Risikofaktoren für Manie oder Hypomanie bei Menschen, die wegen einer Depression behandelt werden, gehören neben der antidepressiven Therapie auch eine bipolare Störung in der Familiengeschichte, eine depressive Episode mit psychotischen Symptomen, ein junges Alter bei Beginn der Depression und eine Resistenz gegen Antidepressiva.35 Obwohl wir in unserer Studie keine Daten über eine bipolare Störung in der Familienanamnese, das Vorhandensein psychotischer Symptome oder eine Resistenz gegen Antidepressiva erheben konnten, fanden wir eine größere Häufigkeit von Manien/bipolaren Störungen bei Patienten im Alter zwischen 26 und 35 Jahren, was mit früheren Ergebnissen übereinstimmt.23 Künftige Forschungsarbeiten sollten sich nicht nur darauf konzentrieren, welche Antidepressiva-Klassen am stärksten mit Manie assoziiert sind, sondern auch auf andere assoziierte Faktoren, um Kliniker vor der Verschreibung einer antidepressiven Therapie über das Manie-Risiko bei Menschen mit Depressionen aufzuklären.

Es gibt einige Einschränkungen, die bei der Interpretation der in unserer Studie präsentierten Ergebnisse berücksichtigt werden sollten. Unsere Ergebnisse beruhen auf Beobachtungsdaten, so dass es nicht möglich ist, einen ätiologischen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Antidepressiva und der nachfolgenden Manie/bipolaren Störung abzuleiten. Die Verwendung routinemäßig erfasster klinischer Daten bedeutete auch, dass wir keine Daten über potenziell wichtige Faktoren wie eine bipolare Störung in der Familiengeschichte, das Vorhandensein psychotischer Symptome oder die Resistenz gegen eine antidepressive Therapie erhalten konnten. Unsere Ergebnisse beruhen auf Daten von Erwachsenen, die in sekundären psychiatrischen Diensten behandelt wurden. Es ist wahrscheinlich, dass die in unsere Studie einbezogenen Patienten die Diagnose einer Depression und die Erstbehandlung in der Primärversorgung erhalten haben. Es ist auch möglich, dass Patienten, die in der Sekundärversorgung behandelt wurden, wieder in die Primärversorgung entlassen wurden, wo ihre Behandlung möglicherweise geändert wurde. In unsere Studie wurden keine Patienten aufgenommen, die vor der Erstbehandlung in der sekundären psychiatrischen Versorgung oder vor dem Alter von 16 Jahren eine Manie entwickelten. Diese Patienten wären aus unserer Studie ausgeschlossen worden, was zu einer Unterschätzung der Inzidenz von Manie/Bipolarer Störung geführt hätte. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um die klinischen Daten von Patienten unter 16 Jahren zu untersuchen und die Daten aus der Primärversorgung mit denen aus der Sekundärversorgung zu verknüpfen, um einen Zusammenhang zwischen einer Antidepressiva-Therapie und einer Manie in beiden klinischen Umfeldern zu ermitteln. Eine weitere Einschränkung war das Fehlen von Daten über den Zeitpunkt oder die Dosis der antidepressiven Therapie. Es ist möglich, dass ein Zusammenhang zwischen einer antidepressiven Therapie und einer anschließenden Manie/bipolaren Störung von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängt, und bei Patienten, die eine Manie entwickelten, davon, wie schnell ein bestimmtes Antidepressivum vor dem Auftreten von Maniesymptomen verabreicht wurde. Darüber hinaus könnten einige Patienten vor Ausbruch der Manie zwischen verschiedenen Antidepressiva gewechselt worden sein (aufgrund mangelnder Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen). Da die Antidepressiva-Exposition in unserer Studie vor dem Ausbruch der Manie bestimmt wurde, ist es nicht möglich festzustellen, welche Antidepressiva (wenn überhaupt) ein Patient zum Zeitpunkt des Ausbruchs der Manie einnahm.

Wir fanden einen Zusammenhang zwischen Venlafaxin und späterer Manie/bipolarer Störung. Im Vereinigten Königreich wird Venlafaxin als Zweitlinientherapie für unipolare Depressionen empfohlen.20 Es ist daher möglich, dass dieser Zusammenhang durch eine Resistenz gegen eine antidepressive Therapie verdeckt wird. Darüber hinaus besteht bei der Analyse von klinischen Routineaufzeichnungen die Möglichkeit, dass die Wahl der Pharmakotherapie durch die Indikation beeinflusst wird, d. h. durch die Einschätzung der wahrscheinlichen positiven oder negativen Wirkung. Es ist möglich, dass andere Faktoren, die mit der Manie in Verbindung gebracht werden, die Wahl der antidepressiven Therapie beeinflusst haben könnten und somit unsere Ergebnisse hinsichtlich des beobachteten Zusammenhangs zwischen antidepressiver Therapie und Manie/bipolarer Störung verfälschen. Dies könnte erklären, warum wir in unserer Studie keine Assoziation von TCAs mit einer nachfolgenden Manie feststellen konnten, obwohl frühere Studien diese Möglichkeit nahelegten.1 Eine weitere mögliche Erklärung für die fehlende Assoziation von TCAs mit Manie in unserer Studie ist ihre Verwendung für andere klinische Indikationen wie neuropathische Schmerzen (oft in niedrigeren Dosen als zur Behandlung von Depressionen), was ihre Assoziation mit Manie verringert haben könnte.36

In unserer Studie haben wir nur die Assoziation von antidepressiver Therapie mit einer nachfolgenden Manie oder bipolaren Störung analysiert. In den Behandlungsleitlinien wird empfohlen, dass Patienten, die nicht auf eine antidepressive Monotherapie ansprechen, von einer Augmentation mit einem Antipsychotikum oder einem Stimmungsstabilisator profitieren können.20 In unserer Studie konnten wir keine zuverlässigen Daten zur antidepressiven Augmentation erhalten. Es ist jedoch möglich, dass die Augmentation mit solchen Wirkstoffen den beobachteten Zusammenhang zwischen einer antidepressiven Therapie und der Entwicklung einer Manie/bipolaren Störung beeinflusst hat, da Antipsychotika und Stimmungsstabilisatoren nachweislich das Risiko für die Entwicklung einer Manie verringern37 , und weitere Studien sind gerechtfertigt, um den Zusammenhang zwischen der Augmentation mit Antidepressiva und dem Risiko einer Manie zu untersuchen.

Trotz dieser Einschränkungen haben wir anhand eines großen Datensatzes klinischer Daten, die prospektiv erfasst wurden und für den klinischen Alltag in der sekundären psychiatrischen Versorgung repräsentativ sind, einen Zusammenhang zwischen antidepressiver Therapie und späterer Manie/bipolarer Störung nachgewiesen. Unsere Ergebnisse sind daher verallgemeinerbar auf Personen, die eine antidepressive Standardtherapie gegen Depressionen erhalten, und stehen im Einklang mit früheren Studien, die auf Beobachtungs- und Interventionsstudien beruhen. Obwohl unsere Ergebnisse keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer antidepressiven Therapie und einer bipolaren Störung belegen, unterstreicht der Zusammenhang zwischen einer antidepressiven Therapie und einer Manie bei Menschen, die wegen einer Depression behandelt werden, die Bedeutung der Berücksichtigung von Risikofaktoren für eine Manie oder Hypomanie bei Menschen, die eine depressive Episode haben. Unsere Ergebnisse unterstreichen auch die Notwendigkeit, bessere Methoden zur Vorhersage des künftigen Manierier-Risikos bei Menschen ohne Vorgeschichte einer bipolaren Störung zu entwickeln, die sich mit einer depressiven Episode vorstellen.