Abstract

Wir berichten über zwei Schwangere mit invasiver Candidiasis, die trotz niedriger MHK-Werte (MHK: 0,5 mcg/ml) auf eine Behandlung mit liposomalem Amphotericin B (AMB) refraktär waren. Bei beiden Patienten waren die Blutkulturen trotz hoher therapeutischer Dosen (AMB: 7 mg/kg pro Tag) anhaltend positiv für C. parapsilosis. Nach Beginn der Behandlung mit Voriconazol wurden die Blutkulturen negativ, und beide Patienten wurden erfolgreich und ohne Nebenwirkungen behandelt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Voriconazol ein sicheres Antimykotikum zu sein scheint, das bei kritisch kranken Frühgeborenen mit persistierender Fungämie trotz AMB-Behandlung eingesetzt werden kann, auch wenn es keine Standardbehandlung bei Neugeborenen darstellt.

1. Einleitung

Schwerstkranke Neugeborene sind Kandidaten für systemische Pilzinfektionen. Trotz der Verabreichung von Amphotericin B (AMB) wird die invasive Candidose manchmal durch eine persistierende Fungämie und eine refraktäre invasive Erkrankung kompliziert. Das Problem hat sich durch die zunehmende Prävalenz von Non-Albicans-Spezies, die häufig resistent gegen Fluconazol und AMB sind, noch verschärft. Jüngste Studien haben unser Wissen über neuere antimykotische Wirkstoffe wie die Triazole der zweiten Generation und die Echinocandine bei älteren Kindern erweitert und uns die Möglichkeit gegeben, das Spektrum der therapeutischen Alternativen zu erweitern; über ihren Einsatz bei Neugeborenen ist jedoch wenig bekannt.

Dieser Bericht stellt die Wirksamkeit von Voriconazol bei zwei Neugeborenen mit invasiver Candidiasis dar, die gegenüber einer AMB-Therapie refraktär sind.

2. Fallvorstellungen

Fall 1 war ein 570 g schweres männliches Frühgeborenes, das in der 24. Schwangerschaftswoche durch Kaiserschnitt von einer Mutter mit Chorioamnionitis geboren wurde und in der ersten, fünften und zehnten Lebensminute Apgar-Werte von 8, 9 bzw. 9 aufwies. Der Säugling wurde intubiert und mechanisch beatmet und erhielt wegen des Atemnotsyndroms (RDS) Surfactant. In den ersten Lebensstunden wurde ein Nabelkatheter gelegt. Es wurde eine systemische Antibiotikatherapie mit Ampicillin und Gentamicin eingeleitet, die am 7. Lebenstag bei der Extubation abgesetzt wurde.

Am 8. postnatalen Tag wurde das Kind, da die Blutkultur positiv auf Candida parapsilosis war, auf liposomales AMB (5,0 mg/kg/Tag) eingestellt und der Nabelkatheter entfernt. Trotz der antimykotischen Therapie entwickelte der Patient eine anhaltende Thrombozytopenie, die Thrombozytentransfusionen erforderte, und die Dosis von liposomalem AMB wurde auf 7 mg/kg/Tag erhöht. Die sonographischen Untersuchungen von Herz, Gehirn und Nieren sowie die Augenuntersuchung des Säuglings waren normal. Am 10. Lebenstag ergab der Antimykotika-Empfindlichkeitstest einen niedrigen MHK-Wert (MHK: 0,5 mcg/ml) für AMB. Trotz höherer AMB-Dosierung und der Entfernung des zentralen Venenkatheters blieben die Blutkulturen positiv für C. parapsilosis, und zu diesem Zeitpunkt wurde AMB abgesetzt und die systemische antimykotische Therapie auf Voriconazol (8 mg/kg/Tag) umgestellt. Die nach 48 Stunden entnommenen Kulturen ergaben negative Candida-Kulturen im Blut, CSF und Urin. Die Thrombozytopenie besserte sich innerhalb weniger Tage. Die Therapie wurde nach 4 Wochen ohne jegliche Nebenwirkungen abgeschlossen. Serien-Ultraschalluntersuchungen und fundoskopische Untersuchungen, die während und vor der Behandlung durchgeführt wurden, waren normal. Im korrigierten Alter von 36 Wochen war das Kind sauerstoffabhängig. Sein klinischer Verlauf wurde durch Osteopenie bei Frühgeborenen, Anämie, Apnoe bei Frühgeborenen und klinische nosokomiale Sepsis erschwert. Beim Screening wurde eine Frühgeborenen-Retinopathie (Zone 2, Grad 2) festgestellt. Die Nieren- und Leberfunktionstests lagen während der Therapie innerhalb der normalen Grenzen. Der Patient wurde am 102. Lebenstag ohne neurologische und retinale Folgeerscheinungen entlassen. Er ist jetzt 1 Jahr alt und seine körperliche und neurologische Untersuchung ist normal.

Fall 2 war ein männliches Frühgeborenes, das in der 31 (+1) Schwangerschaftswoche durch einen Notfall-C/S geboren wurde, der durch einen immunen Hydrops fetalis und fetalen Distress kompliziert war. Sein Geburtsgewicht betrug 1750 g und die Apgar-Scores lagen bei 0, 1 und 4 nach 1, 5 bzw. 10 Minuten. Es wurde eine dringende kardiopulmonale Reanimation eingeleitet, und im Kreißsaal wurde ein silastischer Nabelvenenkatheter gelegt. Der Austausch/die Transfusion wurde mit 0 Rh (-) gepackten roten Blutkörperchen und Vollblut im Kreißsaal durchgeführt.

Das schwer ödematöse Baby wurde mechanisch beatmet und erhielt zwei Dosen Surfactant im Abstand von sechs Stunden gegen RDS. Das Röntgenbild des Brustkorbs zeigte beidseitige Pleuraergüsse, eine pulmonale Hypoplasie und Anzeichen einer Flüssigkeitsansammlung im Parenchym. Bei der Echokardiographie wurde ein Perikarderguss festgestellt, der die Herzfunktionen nicht beeinträchtigte. Die Routinekulturen der Trachealaspirate waren zu diesem Zeitpunkt negativ. Von Geburt an wurde mit der systemischen Gabe von Ampicillin und Gentamicin begonnen. Eine Albumininfusion und intravenöses Immunglobulin wurden sofort eingeleitet. Um den Blutdruck im normalen Bereich zu halten, waren steigende Dosen von Inotropika erforderlich. Der Säugling hatte eine Nieren- und Leberfunktionsstörung und entwickelte eine Thrombozytopenie, die Thrombozytentransfusionen nicht mehr zuließ. Der klinische Verlauf des Säuglings wurde durch eine intrakranielle Blutung des Grades 4 kompliziert. In der ersten Lebenswoche traten Anzeichen eines akuten Nierenversagens (ARF) auf, und die Flüssigkeitsüberladung reagierte nicht auf eine Furosemid-Infusion. Nach der dritten Austauschtransfusion begann sich das ARF zurückzubilden, die Urinausscheidung nahm allmählich zu, und der Säugling begann an Gewicht zu verlieren. Während der ersten Wochen benötigte der Säugling hohe Einstellungen der konventionellen mechanischen Beatmung.

Da sich der Atemstatus nicht verbesserte und die Thrombozytopenie anhielt, die häufige Thrombozytentransfusionen erforderte, wurde das Antibiotikaregime am achten Tag empirisch auf Cefepime, Vancomycin und Fluconazol (FCZ) umgestellt. Am anderen Tag wurde berichtet, dass die Blutkultur C. parapsilosis ergab, und FCZ wurde auf liposomales AMB (7 mg/kg pro Tag) (MHK 0,5 mcg/mL) umgestellt. Die sonographischen Untersuchungen, einschließlich der Sonographie des Gehirns und des Abdomens, sowie die Untersuchung der Augen auf eine mögliche Pilzbesiedlung waren normal. Ein infizierter Thrombus/Vegetation in der Mitralklappe wurde noch am selben Tag (8. postnataler Tag) mittels Doppler-Echokardiographie festgestellt. Aufgrund des instabilen Zustands des Babys wurde ein herzchirurgischer Eingriff als sehr riskant eingestuft und die Behandlung nur mit Antimykotika fortgesetzt. Da Proben von Blutkulturen wiederholt positiv auf C. parapsilosis waren und die Vegetationen nicht zurückgingen, wurde AMB abgesetzt und mit der intravenösen Verabreichung von Voriconazol (8 mg/kg/Tag) begonnen.

Nach 48 Stunden Voriconazol-Therapie wurden die Blutkulturen negativ, die Thrombozytopenie besserte sich und das Fortschreiten der kardialen Vegetationen stoppte. Am 40. Lebenstag wurde er extubiert, und die enterale Ernährung wurde schrittweise erhöht. Sein klinischer Verlauf wurde durch Osteopenie bei Frühgeborenen, Sepsis, Cholestase und intrakranielle Blutungen, die zu einem Hydrozephalus führten, erschwert. Nach vierwöchiger Therapie wurde Voriconazol auf seine orale Form umgestellt. Der Patient wurde unter oraler Voriconazol-Therapie aus dem Krankenhaus entlassen, und die Therapie wurde fortgesetzt, bis das Baby ein Jahr alt war. Während der gesamten Therapie waren die Leber- und Nierenfunktionstests normal, und es wurden keine weiteren Nebenwirkungen festgestellt. Er ist jetzt 1 Jahr alt und hat mäßige neurologische Folgen.

3. Diskussion

Die invasive Candidose mit nicht-albiquitären Spezies ist die häufigste Todesursache unter den neonatalen Infektionskrankheiten und spricht nur auf eine aggressive und lang anhaltende antimykotische Therapie an. Amphotericin B oder seine liposomalen Formulierungen sind nach wie vor Standardempfehlungen. Aufgrund von Behandlungsfehlern sind Kombinationstherapien mit neuen Antimykotika wie Caspofungin und Voriconazol vielversprechend für die Behandlung von Candidosen, die auf konventionelle Therapien nicht ansprechen; die klinische Erfahrung mit diesen neuen Antimykotika ist jedoch im Neugeborenenalter begrenzt. Kürzlich berichteten Celik et al., dass 12 von 17 Neugeborenen mit invasiver Pilzsepsis, bei denen die Infektion trotz konventioneller Therapie persistierte, erfolgreich mit Voriconazol geheilt werden konnten. Trotz Cholestase und Leberfunktionsstörungen konnte das Medikament ohne bleibende Nebenwirkungen weitergeführt werden.

Aufgrund der bei unseren Patienten festgestellten persistierenden Fungämie wurde die antimykotische Therapie auf Voriconazol umgestellt. Nach Beginn der Behandlung mit Voriconazol wurden die Blutkulturen innerhalb von 48 Stunden steril.

Voriconazol, ein Triazol-Antimykotikum, wirkt durch Hemmung der Ergosterol-Biosynthese von Pilzen. Es ist fungizid gegen Aspergillus und aktiv gegen alle Candida-Arten, einschließlich Candida krusei und Candida glabrata. Es ist sowohl in intravenöser als auch in oraler Formulierung erhältlich.

Der erste große pädiatrische Bericht über Voriconazol war die Bewertung des Medikaments bei 58 Kindern mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion, die auf herkömmliche Therapien nicht ansprachen. In ihrer Studie beschrieben Walsh und Kollegen die Wirksamkeit (45 % vollständiges oder teilweises Ansprechen am Ende der Therapie) und Sicherheit des Medikaments (weniger Nebenwirkungen) bei Kindern. In Fallberichten wurde auch die erfolgreiche Behandlung einer invasiven neonatalen Candidose durch Voriconazol allein oder in Kombination mit anderen Antimykotika bei einer Reihe von Erkrankungen dokumentiert, darunter Meningitis, Endokarditis, kutane Aspergillose und Infektionen der Blutbahn. Turan et al. berichteten über 6 Säuglinge mit sehr geringem Geburtsgewicht, die trotz antimykotischer Behandlung eine persistierende Candidämie aufwiesen und erfolgreich mit Voriconazol behandelt wurden.

Im Allgemeinen weisen Empfindlichkeitsstudien darauf hin, dass die meisten Stämme gegenüber AMB empfindlich sind, wie es sich in unseren Fällen gezeigt hat (MHK 0,5 mcg/ml). Diese Fälle spiegeln die Schwierigkeit wider, Daten aus In-vitro-Empfindlichkeitstests mit einer mikrobiologischen Verbesserung trotz Amphotericin-B-Behandlung zu korrelieren. In beiden Fällen musste AMB wegen des Fortbestehens positiver Blutkulturen auf Voriconazol umgestellt werden, obwohl die AMB-Dosis von 5 auf 7 mg/kg/Tag erhöht wurde.

In Verbindung mit Antimykotika sind ein aggressives chirurgisches Débridement, die Entfernung lokalisierter Infektionen und die Entfernung infizierter Fremdkörper (wie intravenöse Katheter) unerlässlich, um eine Ausbreitung zu verhindern oder zu begrenzen. Die Herzoperation in Fall 2 wurde als risikoreich eingestuft, und wir entschieden uns, ihn ausschließlich mit Antimykotika zu behandeln. Diese Therapieform hat sich in der Altersgruppe der Neugeborenen als erfolgreich erwiesen, und die Überlebensraten sind ähnlich hoch wie bei einer kombinierten medizinischen und chirurgischen Behandlung. Wir haben eine IV-Therapie durchgeführt, bis der Patient aus anderen Gründen im Krankenhaus bleiben musste, und dann die antimykotische Therapie mit oralem Voriconazol abgeschlossen.

Zu den unerwünschten Wirkungen von Voriconazol gehören Fieber, gastrointestinale Symptome, reversible Sehstörungen, Hepatitis, Gelbsucht und Hautreaktionen. In unseren Fällen haben wir keine schwerwiegenden Komplikationen beobachtet, die auf Voriconazol zurückzuführen sein könnten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Voriconazol, obwohl es aufgrund der Ergebnisse von Fallberichten mit begrenzten Fallzahlen nicht als Standardbehandlung bei Neugeborenen empfohlen werden kann, nach unseren Erfahrungen mit diesen Patienten ein sicheres Antimykotikum zu sein scheint, das bei kritisch kranken Frühgeborenen mit persistierender Fungämie trotz AMB-Behandlung eingesetzt werden kann. Darüber hinaus hat Voriconazol einige Vorteile, darunter ein breites Wirkungsspektrum ohne renale Nebenwirkungen und Thrombozytopenie sowie einen erheblichen Kostenvorteil gegenüber liposomalem Amphotericin. Die orale Zubereitung des Medikaments für Patienten, die eine längere Behandlungsdauer benötigen, ist ein weiterer Vorteil.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.