Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Beipackzettels ausführlicher behandelt:

• Infusionsreaktionen .
• Herz-Lungen-Stillstand.
• Lungen-Toxizität.
• Dermatologische Toxizität .
• Hypomagnesiämie und Elektrolytanomalien .

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Raten.

Die in den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ERBITUX bei 1373 Patienten mit SCCHN oder CRC wider, die an klinischen Studien teilnahmen und im Median 7 bis 14 Wochen lang mit der empfohlenen Dosierung behandelt wurden.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit ERBITUX (Häufigkeit ≥25 %) gehören Hautnebenwirkungen (einschließlich Hautausschlag, Juckreiz und Nagelveränderungen), Kopfschmerzen, Durchfall und Infektionen.

Squamous Cell Carcinoma Of The Head And Neck (SCCHN)

In Kombination mit Strahlentherapie

Die Sicherheit von ERBITUX in Kombination mit Strahlentherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie wurde in der BONNER-Studie untersucht. Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ERBITUX bei 420 Patienten mit lokal oder regional fortgeschrittenem SCCHN wider. ERBITUX wurde in der empfohlenen Dosierung verabreicht (400 mg/m² Anfangsdosis, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich). Die Patienten erhielten im Median 8 Infusionen (Spanne 1 bis 11).

Tabelle 2 gibt Aufschluss über die Häufigkeit und den Schweregrad der unerwünschten Wirkungen in BONNER.

Tabelle 2: Ausgewählte Nebenwirkungen bei ≥10% der Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN (BONNER)a

Nebenwirkung	ERBITUX mit Bestrahlung (n=208)		Alleinige Strahlentherapie (n=212)
	Grade 1-4b	Grad 3 und 4	Grad 1-4	Klassen 3 und 4
Allgemein
Asthenia	56	4	49	5
Fieber	29	1	13	1
Kopfschmerzen	19	<1	8	<1
Schüttelfrost	16	0	5	0
Infusionsreaktiond	15	3	2	0
Infektion	13	1	9	1
Gastrointestinal
Übelkeit	49	2	37	2
Emesis	29	2	23	4
Diarrhöe	19	2	13	1
Dyspepsie	14	0	9	1
Stoffwechsel und Ernährung
Gewichtsverlust	84	11	72	7
Dehydratation	25	6	19	8
Erhöhte Alanin-Transaminasee	43	2	21	1
Erhöhte Aspartat-Transaminasee	38	1	24	1
Erhöhte Alkalische Phosphatasee	33	<1	24	0
Respiratory
Pharyngitis	26	3	19	4
Dermatologisch
Akneiformer Ausschlag	87	17	10	1
Strahlenhautentzündung	86	23	90	18
Reaktion an der Applikationsstelle	18	0	12	1
Pruritus	16	0	4	0
aNebenwirkungen traten bei ≥10% der Patienten im ERBITUX-Kombinationsarm und mit einer höheren Inzidenz (≥5%) im Vergleich zum reinen Bestrahlungsarm auf. bNebenwirkungen wurden anhand des NCI CTC, Version 2.0, eingestuft. cEinschließlich der Fälle, die auch als Infusionsreaktion gemeldet wurden. dInfusionsreaktion definiert als jedes Ereignis, das zu irgendeinem Zeitpunkt während der klinischen Studie als „allergische Reaktion“ oder „anaphylaktoide Reaktion“ beschrieben wurde, oder jedes Ereignis, das am ersten Tag der Verabreichung auftrat und als „allergische Reaktion“, „anaphylaktoide Reaktion“, „Fieber“, „Schüttelfrost“, „Schüttelfrost und Fieber“ oder „Dyspnoe“ beschrieben wurde. eBasierend auf Labormessungen, nicht auf gemeldeten Nebenwirkungen, schwankte die Anzahl der Probanden mit getesteten Proben zwischen 205-206 für den ERBITUX-Arm mit Bestrahlung; 209-210 für den Arm mit alleiniger Bestrahlung. fAkneiförmiger Ausschlag definiert als jedes Ereignis, das als „Akne“, „Ausschlag“, „makulopapulöser Ausschlag“, „pustulöser Ausschlag“, „trockene Haut“ oder „exfoliative Dermatitis“ beschrieben wurde.

Die Gesamthäufigkeit von späten Strahlentoxizitäten (jeder Grad) war bei Patienten, die ERBITUX in Kombination mit einer Strahlentherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten. Die folgenden Stellen waren betroffen: Speicheldrüsen (65 % gegenüber 56 %), Kehlkopf (52 % gegenüber 36 %), Unterhautgewebe (49 % gegenüber 45 %), Schleimhaut (48 % gegenüber 39 %), Speiseröhre (44 % gegenüber 35 %), Haut (42 % gegenüber 33 %). Die Inzidenz von späten Strahlungstoxizitäten des Grades 3 oder 4 war zwischen den Gruppen mit alleiniger Strahlentherapie und den Gruppen mit ERBITUX und Strahlenbehandlung ähnlich.

In Kombination mit platinbasierter Therapie und Fluorouracil

Die Sicherheit eines Cetuximab-Produkts in Kombination mit platinbasierter Therapie und Fluorouracil oder platinbasierter Therapie und Fluorouracil allein wurde in EXTREME untersucht. Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber einem Cetuximab-Produkt bei 434 Patienten mit rezidivierender lokoregionaler Erkrankung oder metastasiertem SCCHN wider. Da ERBITUX im Vergleich zum Cetuximab-Präparat eine um etwa 22 % höhere Exposition aufweist, können die nachstehenden Daten die Häufigkeit und den Schweregrad der mit ERBITUX in dieser Indikation zu erwartenden Nebenwirkungen unterschätzen; die Verträglichkeit der empfohlenen Dosis wird jedoch durch Sicherheitsdaten aus weiteren Studien zu ERBITUX gestützt. Cetuximab wurde intravenös in einer Dosierung von 400 mg/m² als Anfangsdosis verabreicht, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich. Die Patienten erhielten im Median 17 Infusionen (Spanne 1 bis 89).

Tabelle 3 gibt Aufschluss über die Häufigkeit und den Schweregrad der unerwünschten Reaktionen in EXTREME.

Tabelle 3: Ausgewählte unerwünschte Wirkungen bei ≥10% der Patienten mit rezidivierender lokoregionärer Erkrankung oder metastasiertem SCCHN (EXTREME)a

Nebenwirkung	Cetuximab mit Platin-Platin-basierte Therapie und Fluorouracil (n=219)		Platin-basierte Therapie und Fluorouracil allein (n=215)
	Grad 1-4b	Grad 3 und 4	Grad 1-4	Grad 3 und 4
Auge
Bindehautentzündung	10	0	0	0
Gastrointestinal
Übelkeit	54	4	47	4
Durchfall	26	5	16	1
Allgemeines und Verwaltungsbereich
Pyrexie	22	0	13	1
Infusionsreaktionc	10	2	<1	0
Infektionen
Infektiond	44	11	27	8
Stoffwechsel und Ernährung
Anorexie	25	5	14	1
Hypocalcämie	12	4	5	1
Hypokaliämie	12	7	7	5
Hypomagnesiämie	11	5	5	1
Dermatologisch
Akneiform Rashe	70	9	2	0
Ausschlag	28	5	2	0
Akne	22	2	0	0
Dermatitis akneiform	15	2	0	0
Trockene Haut	14	0	<1	0
Alopezie	12	0	7	0
aNebenwirkungen, die bei ≥10% der Patienten im Cetuximab-Kombinationsarm und mit einer höheren Inzidenz (≥5%) im Vergleich zur Platin-Therapie und Fluorouracil allein. bNebenwirkungen wurden anhand des NCI CTC, Version 2.0, eingestuft. cInfusionsreaktion definiert als „anaphylaktische Reaktion“, „Überempfindlichkeit“, „Fieber und/oder Schüttelfrost“, „Dyspnoe“ oder „Pyrexie“ am ersten Tag der Verabreichung. dInfektionen schließen sepsisbedingte Ereignisse aus, die separat dargestellt werden. eAkneiformer Ausschlag definiert als „Akne“, „akneiforme Dermatitis“, „trockene Haut“, „exfoliativer Ausschlag“, „Hautausschlag“, „erythematöser Ausschlag“, „makulöser Ausschlag“, „papulöser Ausschlag“ oder „pustulöser Ausschlag“. Chemotherapie = Cisplatin und Fluorouracil oder Carboplatin und Fluorouracil

Bei kardialen Störungen traten bei etwa 9 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen in EXTREME kardiale Ereignisse auf. Die meisten dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die Cisplatin und Fluorouracil mit oder ohne Cetuximab erhielten. Bei 11 % bzw. 12 % der Patienten, die Cisplatin und Fluorouracil mit bzw. ohne Cetuximab erhielten, und bei 6 % bzw. 4 % der Patienten, die Carboplatin und Fluorouracil mit bzw. ohne Cetuximab erhielten, wurden kardiale Störungen beobachtet. In beiden Gruppen war die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in der Untergruppe, die Cisplatin und Fluorouracil erhielt, höher. Ein auf kardiovaskuläre Ereignisse oder plötzlichen Tod zurückzuführender Tod wurde bei 3 % der Patienten in der Gruppe mit Cetuximab, platinbasierter Therapie und Fluorouracil und bei 2 % der Patienten in der Gruppe mit platinbasierter Therapie und Fluorouracil allein festgestellt.

K-Ras-Wildtyp, EGFR-exprimierendes, metastasierendes kolorektales Karzinom (mCRC)

in Kombination mit FOLFIRI

Die Sicherheit eines Cetuximab-Produkts in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFIRI allein wurde in CRYSTAL untersucht. Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber einem Cetuximab-Produkt bei 667 Patienten mit K-Ras-Wildtyp, EGFR-exprimierendem mCRC wider. ERBITUX bietet im Vergleich zu diesem Produkt eine etwa 22 % höhere Exposition; die Sicherheitsdaten von CRYSTAL stimmen jedoch hinsichtlich der Häufigkeit und des Schweregrads der Nebenwirkungen mit denen überein, die bei ERBITUX in dieser Indikation beobachtet wurden. Cetuximab wurde intravenös in einer Dosierung von 400 mg/m² Anfangsdosis verabreicht, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich. Die Patienten erhielten im Median 24 Infusionen (Bereich 1 bis 224).

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehörte die Lungenembolie, die bei 4,4 % der mit Cetuximab und FOLFIRI behandelten Patienten im Vergleich zu 3,4 % der mit FOLFIRI allein behandelten Patienten auftrat.

Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit und den Schweregrad der unerwünschten Wirkungen in CRYSTAL.

Tabelle 4: Ausgewählte unerwünschte Wirkungen bei ≥10% der Patienten mit K-Ras-Wildtyp und EGFR-exprimierendem, metastasiertem Darmkrebs (CRYSTAL)a

Nebenwirkung	Cetuximab mit FOLFIRI (n=317)		FOLFIRI allein (n=350)
	Grade 1-4b	Grad 3 und 4	Grad 1-4	Grad 3 und 4
Hämatologisch
Neutropenie	49	31	42	24
Auge
Bindehautentzündung	18	<1	3	0
Gastrointestinal
Diarrhöe	66	16	60	10
Stomatitis	31	3	19	1
Dyspepsie	16	0	9	0
Allgemein und Verabreichungsort
Pyrexie	26	1	14	1
Gewichtsabnahme	15	1	9	1
Infusionsreaktionc	14	2	<1	0
Infektionen
Paronychie	20	4	<1	0
Metabolismus und Ernährung
Anorexie	30	3	23	2
Dermatologische
Akne-wie Rashd	86	18	13	<1
Ausschlag	44	9	4	0
Dermatitis akneiform	26	5	<1	0
Trockene Haut	22	0	4	0
Akne	14	2	0	0
Pruritus	14	0	3	0
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom	19	4	4	<1
Hautrisse	19	2	1	0
aNebenwirkungen traten bei ≥10% der Patienten im Cetuximab-Kombinationsarm und mit einer höheren Inzidenz (≥5%) im Vergleich zum FOLFIRI-Allein-Arm auf. bNebenwirkungen wurden anhand des NCI CTC, Version 2.0, eingestuft. cInfusionsreaktion definiert als jedes Ereignis, das zu irgendeinem Zeitpunkt während der klinischen Studie den medizinischen Begriffen Allergie/Anaphylaxie entspricht, oder jedes Ereignis, das am ersten Tag der Verabreichung auftritt und den medizinischen Begriffen Dyspnoe und Fieber entspricht, oder durch die folgenden Ereignisse: „akuter Myokardinfarkt“, „Angina pectoris“, „Angioödem“, „autonomer Krampfanfall“, „Blutdruck abnormal“, „Blutdruck gesunken“, „Blutdruck erhöht“, „Herzversagen“, „kardiopulmonales Versagen“, „kardiovaskuläre Insuffizienz“, „Klonus“, „Krampfanfall“, „koronares No-Reflow-Phänomen“, „Epilepsie“, „Hypertonie“, „hypertensive Krise“, „hypertensiver Notfall“, „Hypotonie“, „infusionsbedingte Reaktion“, „Bewusstseinsverlust“, „Myokardinfarkt“, „Myokardischämie“, „prinzmetale Angina“, „Schock“, „plötzlicher Tod“, „Synkope“ oder „systolische Hypertonie“. dAkneartiger Ausschlag, definiert durch die folgenden Ereignisse: „Akne“, „Akne pustulös“, „Schmetterlingsausschlag“, „Dermatitis akneiformis“, „Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen“, „trockene Haut“, „Erythem“, „exfoliativer Ausschlag“, „Follikulitis“, „genitaler Ausschlag“, „mukokutaner Ausschlag“, „Pruritus“, „Ausschlag“, „erythematöser Ausschlag“, „follikulärer Ausschlag“, „generalisierter Ausschlag“, „makulöser Ausschlag“, „makulopapulöser Ausschlag“, „makulovesikulärer Ausschlag“, „morbilliformer Ausschlag“, „papulöser Ausschlag“, „papulosquamöser Ausschlag“, „pruritischer Ausschlag“, „pustulöser Ausschlag“, „rubelliformer Ausschlag“, „skarlatiniformer Ausschlag“, „vesikulärer Ausschlag“, „Hautexfoliation“, „Hauthyperpigmentierung“, „Hautplaque“, „Teleangiektasie“ oder „Xerose“.

Als Monotherapie

In der Studie CA225-025 wurde die Sicherheit von ERBITUX zusammen mit der besten unterstützenden Behandlung (BSC) oder BSC allein untersucht. Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber ERBITUX bei 242 Patienten mit K-Ras-Wildtyp, EGFR-exprimierendem, metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) wider. ERBITUX wurde intravenös in der empfohlenen Dosierung verabreicht (400 mg/m² Anfangsdosis, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich). Die Patienten erhielten im Median 17 Infusionen (Bereich 1 bis 51).

Tabelle 5 zeigt die Häufigkeit und den Schweregrad der Nebenwirkungen in der Studie CA225-025.

Tabelle 5: Ausgewählte unerwünschte Wirkungen bei ≥10% der Patienten mit K-Ras-Wildtyp, EGFR-exprimierend, metastasiertem Kolorektalkarzinom, die mit ERBITUX-Monotherapie behandelt wurden (Studie CA225-025)a

Nebenwirkung	ERBITUX mit BSC (n=118)		BSC allein (n=124)
	Grad 1-4b	Gruppen 3 und 4	Gruppen 1-4	Grad 3 und 4
Dermatologisch
Ausschlag/Schuppung	95	16	21	1
Trockene Haut	57	0	15	0
Juckreiz	47	2	11	0
Andere-Dermatologie	35	0	7	2
Nagelveränderungen	31	0	4	0
Allgemein
Müdigkeit	91	31	79	29
Fieber	25	3	16	0
Infusionsreaktionenc	18	3	0	0
Rigors, Schüttelfrost	16	1	3	0
Schmerzen
Schmerz-Andere	59	18	37	10
Kopfschmerzen	38	2	11	0
Knochenschmerzen	15	4	8	2
Lungenschmerzen
Fehlatmung	49	16	44	13
Husten	30	2	19	2
Gastrointestinal
Übelkeit	64	6	50	6
Verstopfung	53	3	38	3
Diarrhöe	42	2	23	2
Erbrechen	40	5	26	5
Stomatitis	32	1	10	0
Sonstiges	22	12	16	5
Dehydration	13	5	3	0
Mundtrockenheit	12	0	6	0
Geschmack Störung	10	0	5	0
Infektion
Infektion ohne Neutropenie	38	11	19	5
Muskuloskelettal
Arthralgie	14	3	6	0
Neurologische
Neuropathie-sensorisch	45	1	38	2
Schlaflosigkeit	27	0	13	0
Verwirrung	18	6	10	2
Angst	14	1	5	1
Depression	14	0	5	0
aNebenwirkungen traten bei ≥10% der Patienten im ERBITUX mit BSC-Arm und mit einer höheren Inzidenz (≥5%) im Vergleich zum BSC allein-Arm auf. bNebenwirkungen wurden anhand des NCI CTC, Version 2.0, eingestuft. cInfusionsreaktion, definiert als jedes Ereignis (Schüttelfrost, Rigor, Dyspnoe, Tachykardie, Bronchospasmus, Engegefühl in der Brust, Schwellung, Urtikaria, Hypotonie, Flush, Hautausschlag, Bluthochdruck, Übelkeit, Angioödem, Schmerzen, Schwitzen, Zittern, Schütteln, Arzneimittelfieber oder eine andere Überempfindlichkeitsreaktion), das vom Prüfarzt als infusionsbedingt registriert wurde.

In Kombination mit Irinotecan

ERBITUX wurde in der empfohlenen Dosierung in Kombination mit Irinotecan bei 354 Patienten mit EGFR-exprimierendem rezidivierendem mCRC in den Studien CP02-9923 und BOND verabreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren akneiförmiger Hautausschlag (88 %), Asthenie/Unwohlsein (73 %), Diarrhöe (72 %) und Übelkeit (55 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3-4 gehörten Durchfall (22%), Leukopenie (17%), Asthenie/Unwohlsein (16%) und akneiformer Ausschlag (14%).

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, darunter die Assay-Methodik, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitende Medikamente und die zugrunde liegende Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich des Auftretens von Antikörpern gegen Cetuximab in den nachstehenden Studien mit dem Auftreten von Antikörpern gegen Cetuximab in anderen Studien oder gegen andere Produkte irreführend sein.

Zur Charakterisierung des Auftretens von Anti-Cetuximab-Antikörpern wurde eine ELISA-Methodik verwendet. Die Inzidenz von Anti-Cetuximab-bindenden Antikörpern bei 105 Patienten (aus den Studien I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB und I4E-MC-JXBD) mit mindestens einer Post-Baseline-Blutprobe (≥4 Wochen nach der ersten ERBITUX-Verabreichung) betrug <5%.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von ERBITUX nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Neurologisch: Aseptische Meningitis
• Gastrointestinal: Schleimhautentzündung
• Dermatologisch: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lebensbedrohliche und tödliche bullöse mukokutane Erkrankung

Lesen Sie die gesamte FDA-Beschreibung für Erbitux (Cetuximab)