Der wachmachende Wirkstoff Modafinil ist eine wirksame und gut verträgliche Behandlung zur Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit in Verbindung mit Narkolepsie.1,2,3 Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Modafinil noch nicht geklärt ist, deuten Erkenntnisse aus präklinischen Studien darauf hin, dass Modafinil die Wachheit durch seine selektive Wirkung auf Bereiche des Gehirns, die für die Aufrechterhaltung der normalen Wachheit verantwortlich sind, fördern könnte.4,5,6

In zwei 9-wöchigen, groß angelegten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass die einmal tägliche Verabreichung von Modafinil in Dosen von 200 mg und 400 mg die Wachheit bis in den Nachmittag hinein signifikant verbessert.1,2 Die relativ lange Eliminationshalbwertszeit von Modafinil (12 bis 14 Stunden)7 spricht ebenfalls für eine einmal tägliche Verabreichung.

Trotz dieser klinischen und pharmakokinetischen Beobachtungen können einige Patienten mit Narkolepsie, die zu Beginn des Tages zufriedenstellend auf Modafinil ansprechen, am späten Nachmittag oder Abend schläfrig werden. In drei zuvor durchgeführten Studien3,8,9 wurde mit Modafinil in geteilter Dosierung eine signifikante Verbesserung der Wachheit nachgewiesen, aber eine vergleichbare Wirksamkeit im Vergleich zu einer einmal täglichen Behandlung wurde nicht festgestellt. Wir haben vor kurzem zwei ähnliche randomisierte, doppelblinde, parallele Studien abgeschlossen, in denen die relativen Auswirkungen verschiedener Modafinil-Dosierungen und Dosierungsschemata auf die Wachheit während des gesamten Tages bei Patienten mit Narkolepsie untersucht wurden, die nach zufriedenstellenden Ergebnissen am späten Nachmittag/Abend noch schläfrig sind. Hier präsentieren wir eine kombinierte Analyse der Daten aus diesen beiden Studien.

METHODE

Studiendesign

Daten wurden aus zwei Studien (eine an einem Zentrum, die andere an drei Zentren) zusammengefasst, die ähnliche 3-wöchige randomisierte, doppelblinde, parallele Studiendesigns verwendeten. Die institutionellen Prüfungsausschüsse der jeweiligen Zentren genehmigten das Protokoll, und alle Patienten gaben eine informierte Einwilligung. Nach einer einwöchigen Screening-Phase wurden die Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, nach dem Zufallsprinzip drei Wochen lang einem von vier Modafinil-Dosierungsschemata zugewiesen: 200 mg einmal täglich (7.00 Uhr), 400 mg einmal täglich (7.00 Uhr), 400 mg geteilte Dosis (200 mg, 7.00 Uhr; 200 mg, 12.00 Uhr) und 600 mg geteilte Dosis (400 mg, 7.00 Uhr; 200 mg, 12.00 Uhr). Die morgendliche Dosis (0700 Uhr) wurde mit dem Frühstück verabreicht, während die Mittagsdosis (1200 Uhr) mit dem Mittagessen verabreicht wurde. Bei Patienten, die 400 mg einmal täglich, 400 mg in geteilter Dosis und 600 mg in geteilter Dosis erhielten, wurde die Behandlung mit einer Dosis von 200 mg Modafinil begonnen und nach oben hin titriert (Tabelle 1). Jedem Behandlungszeitraum der Studie ging eine ein- oder zweiwöchige, einfach verblindete Placebo-Auswaschphase voraus, in der die Patienten morgens (7 Uhr) und mittags ein entsprechendes Placebo erhielten. Die Patienten besuchten ihre jeweiligen Zentren nach Abschluss der Auswaschphase (Baseline) und am Ende der dreiwöchigen Doppelblindbehandlung.

Patienten

Fünfundfünfzig Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren und ein Patient im Alter von 14 Jahren mit einer aktuellen Diagnose von Narkolepsie gemäß der Definition der American Sleep Disorders Association10 nahmen an der Studie teil. Alle Patienten verfügten über historische nächtliche Polysomnographie- und MSLT-Daten (d. h. innerhalb von 5 Jahren vor der Untersuchung), ein positives therapeutisches Ansprechen auf Modafinil, aber verbleibende Schläfrigkeit am späten Nachmittag oder am Abend sowie eine Bewertung des klinischen Gesamteindrucks des Schweregrads (CGI-S)11 von ≥4 (mindestens mäßig krank) in Bezug auf die Schläfrigkeit am späten Nachmittag/Abend bei der Untersuchung. Eine ausführlichere Beschreibung der Kriterien für die Patientenauswahl wurde bereits veröffentlicht.12 Die meisten Patienten (N=46; 82%) nahmen zum Zeitpunkt des Screenings 400 mg/Tag Modafinil ein; sieben Patienten (13%) 200 mg/Tag; zwei Patienten (4%) 300 mg/Tag; und ein Patient (2%) 600 mg/Tag.

BEWERTUNGEN

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit wurde anhand eines erweiterten Tests zur Aufrechterhaltung der Wachheit (MWT),13 des klinischen Gesamteindrucks der Veränderung (CGI-C),11 und der Epworth-Schläfrigkeitsskala (ESS) bewertet.14 Die Methodik im Zusammenhang mit der Verwendung dieser Bewertungen wurde bereits beschrieben.12 Die MWT ist eine objektive Bewertung der Schläfrigkeit, die die Fähigkeit des Patienten misst, wach zu bleiben. Der MWT wurde in früheren Studien mehrfach modifiziert. In den aktuellen Studien dauerten die einzelnen Testsitzungen 30 Minuten, und der Testzeitraum erstreckte sich über den ganzen Tag, einschließlich Sitzungen am Morgen (0900 und 1100 Uhr), am Nachmittag (1300 und 1500 Uhr) und am Abend (1700 und 1900 Uhr). Der CGI kann zur Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung verwendet werden, indem der anfängliche Schweregrad des klinischen Zustands des Patienten zu Beginn der Behandlung oder die Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert gemessen wird, und hilft den Ärzten, die Relevanz der klinischen Auswirkungen der erhöhten Wachsamkeit zu verstehen. Der ESS ist ein validierter Patientenfragebogen, der misst, inwieweit exzessive Schläfrigkeit (ES) das tägliche Leben der Patienten beeinträchtigt. Für diese Bewertung beantworten die Patienten Fragen zur Wahrscheinlichkeit des Einschlafens bei acht üblichen, nicht stimulierenden Tätigkeiten. Nach der 1500-stündigen Sitzung wurden eine kurze körperliche Untersuchung und Messungen der Vitalparameter durchgeführt.

Sicherheit

Unerwünschte Ereignisse und ihr Schweregrad (leicht, mittelschwer oder schwer) sowie der Zusammenhang mit der Studienmedikation wurden während der gesamten Studie erfasst. Standardmäßige klinische Labortests, eine vollständige körperliche Untersuchung und ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) wurden beim Screening und bei der Abschlussuntersuchung durchgeführt.

Statistische Analyse

Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) unter Verwendung rank-transformierter Daten15 mit der Behandlung als Faktor und dem Ausgangswert als Kovariate wurde für Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen für jede kontinuierliche Variable durchgeführt (d. h., mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der MWT-Schlaflatenzzeit für die sechs Sitzungen von 9.00 Uhr bis 19.00 Uhr; mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei den MWT-Sitzungen am Morgen, Nachmittag und Abend; und mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim ESS-Gesamtscore). Gruppeninterne Vergleiche zwischen den Ausgangs- und Endwerten wurden mit einem gepaarten t-Test auf rangtransformierten Daten durchgeführt. Der Anteil der Patienten, die während der ersten 20 Minuten jeder MWT-Sitzung wach blieben, wurde berechnet, und Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mittels logistischer Regressionsanalyse mit der Behandlung als Faktor und dem Ausgangswert als Kovariate durchgeführt. Die Ergebnisse des CGI-C wurden anhand eines proportionalen Wahrscheinlichkeitsmodells mit der Behandlung als Faktor und dem Ausgangswert als Kovariate analysiert. Alle statistischen Tests waren zweiseitig und wurden mit einem Signifikanzniveau von 5 % durchgeführt. Alle Patienten, die das Studienmedikament erhielten, wurden in die Sicherheitsanalyse einbezogen.

ERGEBNISSE

Patienten

Von den 56 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung ausgewählt wurden, erhielten 11 Modafinil 200 mg einmal täglich, 23 Modafinil 400 mg einmal täglich, 10 erhielten das Modafinil 400-mg-Split-Dosis-Schema und 12 erhielten das Modafinil 600-mg-Split-Dosis-Schema. Die demografischen Merkmale und Ausgangsdaten der Patienten in den vier Behandlungsgruppen waren vergleichbar (Tabelle 2). Das Alter der Patienten reichte von 14 bis 71 Jahren (Mittelwert ∼43 Jahre). Die Mehrheit (N=52; 93%) der Studienpatienten war weiß, und etwas mehr als die Hälfte war männlich (N=29; 52%). Die meisten Patienten (77 %; N=43) waren deutlich, schwer oder extrem krank. Alle 56 Patienten schlossen die 3-wöchige Doppelblindstudie ab.

Wirksamkeitsbeurteilungen

Alle Modafinil-Dosierungen und Dosierungsschemata verbesserten die Fähigkeit der Patienten, die Wachheit aufrechtzuerhalten, signifikant, basierend auf den gesamten täglichen mittleren MWT-Schlaflatenzzeiten in Woche 3 im Vergleich zum Ausgangswert (p<0,01) (Abbildung 1). Es wurden Dosis-Wirkungseffekte beobachtet (p<0,05). In Bezug auf die Schläfrigkeit am späten Nachmittag/Abend (17 bis 19 Uhr) führte jede der beiden Modafinil-Dosierungen zu einer signifikant größeren durchschnittlichen Verbesserung der MWT-Schlaflatenzzeit (p<0,05) als die einmal täglich verabreichte 200-mg-Dosierung (Abbildung 2, Tafel A).

Bei Studienbeginn waren nur 11 % (6 von 56) aller Patienten in der Lage, während der ersten 20 Minuten der MWT-Sitzungen am Abend wach zu bleiben (Tabelle 3). Nach dreiwöchiger Modafinil-Behandlung stieg der Prozentsatz der Patienten in den vier Behandlungsgruppen, die in der Lage waren, die ersten 20 Minuten der abendlichen MWT-Sitzungen wach zu bleiben, signifikant auf 38 % (21 von 56, p<0,05). Ein signifikant höherer Anteil der Patienten, die die 600 mg Modafinil in geteilter Dosis oder die 400 mg in geteilter Dosis erhielten, war in der Lage, während der beiden abendlichen MWT-Sitzungen mindestens 20 Minuten lang wach zu bleiben, verglichen mit den Patienten, die die 200 mg einmal täglich erhielten (p<0,05) (Abbildung 2, Tafel B).

Bei Placebo-Basislinie war keiner der Studienpatienten in der Lage, während der ersten 20 Minuten der MWT-Sitzungen am Morgen oder am Nachmittag wach zu bleiben. Nach dreiwöchiger Behandlung wies die Modafinil-Gruppe mit 600 mg geteilter Dosis den höchsten Anteil an Patienten auf, die in der Lage waren, die Wachsamkeit während der ersten 20 Minuten der MWT-Sitzungen am Morgen und am Nachmittag aufrechtzuerhalten, gefolgt von den Modafinil-Gruppen mit 400 mg geteilter Dosis, 400 mg einmal täglich und 200 mg einmal täglich (Tabelle 3).

Nach dreiwöchiger Behandlung verbesserten alle Modafinil-Dosierungsschemata die Wachsamkeit, wie durch die Verringerung der mittleren ESS-Gesamtwerte gegenüber dem Ausgangswert nachgewiesen wurde. Eine signifikante Verbesserung der mittleren ESS-Scores gegenüber dem Ausgangswert wurde bei Patienten beobachtet, die Modafinil in den Dosierungen 200 mg (p<0,05) und 400 mg (p<0,0001) einmal täglich und 600 mg (p<0,05) in geteilter Dosierung erhielten.

Alle vier Modafinil-Dosierungsschemata verbesserten den klinischen Gesamtzustand (CGI-C) nach dreiwöchiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert (Abbildung 3). In Bezug auf die Schläfrigkeit am späten Nachmittag/Abend war der Anteil der Patienten, die als „stark verbessert“ oder „sehr stark verbessert“ eingestuft wurden, am höchsten bei den Patienten, die die 600-mg- und 400-mg-Splitdosis-Schemata von Modafinil erhielten: 92 % bzw. 80 %, verglichen mit 70 % der Patienten in der 400-mg-Gruppe mit einmal täglicher Gabe und 27 % der Patienten in der 200-mg-Gruppe mit einmal täglicher Gabe. Der Anteil der Patienten, die als mindestens „verbessert“ eingestuft wurden, war in den Modafinil-Gruppen mit 600 mg geteilter Dosis (100 %), 400 mg geteilter Dosis (90 %) und 400 mg einmal täglich (91 %) signifikant höher als in der Gruppe mit 200 mg einmal täglich (55 %, p<0,01).

Sicherheitsbeurteilungen

Alle Modafinil-Dosierungsschemata wurden gut vertragen. Insgesamt 10 Patienten meldeten unerwünschte Ereignisse: sieben, die Modafinil 400 mg einmal täglich erhielten, und jeweils einer, der Modafinil 200 mg einmal täglich, Modafinil 400 mg in geteilter Dosis und 600 mg in geteilter Dosis erhielt. Alle unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mäßig schwerwiegend. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, und kein Patient brach die Studie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Bei einem Patienten, der einmal täglich 400 mg erhielt, traten unerwünschte Ereignisse auf (leichte bis mittelschwere Unruhe, Reizbarkeit, Nervosität, Angstzustände, Magen-Darm-Beschwerden und Schlaflosigkeit), die zu einem vorübergehenden Abbruch der Modafinil-Behandlung führten; der Patient fuhr jedoch mit dem festgelegten Protokoll fort. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die von den Prüfärzten als möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Behandlung in Zusammenhang stehend bewertet wurden, waren gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit und Dyspepsie), die bei insgesamt drei Patienten (5 %) auftraten, die einmal täglich Modafinil 200 mg oder 400 mg erhielten. Andere unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit Modafinil in Zusammenhang stehen, waren Kopfschmerzen (N=1) und emotionale Labilität (N=1), die bei der einmal täglich verabreichten 400-mg-Kombination auftraten, sowie Angstzustände (N=1), die bei der einmal täglich verabreichten 200-mg-Kombination auftraten (Gesamthäufigkeit von 2% für jedes unerwünschte Ereignis). Die Ergebnisse der Labortests, der körperlichen Untersuchungen, der Messungen der Vitalparameter und der EKG-Aufzeichnungen wiesen auf keine klinisch bedeutsamen behandlungsbedingten Anomalien hin.

DISKUSSION

Die in diese Analyse einbezogenen Untersuchungen waren die ersten, die einen direkten Vergleich der Wirksamkeit von Modafinil in einmal täglicher und geteilter Dosierung bei der Verbesserung der Wachsamkeit während des gesamten Tages bei Narkolepsie-Patienten anstellten, die zu Beginn des Tages positiv auf Modafinil reagierten, dann aber am späten Tag schläfrig waren. Die Ergebnisse des MWT zeigten, dass 600 mg Modafinil, verabreicht als geteilte Dosis, und 400 mg, verabreicht entweder einmal täglich oder als geteilte Dosis, bei der Aufrechterhaltung der Wachsamkeit während des gesamten Tages signifikant wirksamer waren als 200 mg einmal täglich in dieser Patientengruppe. Signifikante Verbesserungen des klinischen Zustands (CGI) in Bezug auf die abendliche Schläfrigkeit zeigten außerdem, dass die höhere einmal tägliche Dosis und die geteilte Dosis bei der Aufrechterhaltung der Wachsamkeit während des Tages signifikant besser waren als die einmal tägliche 200-mg-Dosis. Alle vier Modafinil-Dosierungsschemata (200 mg einmal täglich, 400 mg einmal täglich, 400 mg in geteilter Dosis und 600 mg in geteilter Dosis) verbesserten die Wachheit während des Tages und den allgemeinen klinischen Zustand im Vergleich zum Ausgangswert signifikant. Modafinil wurde im Allgemeinen gut vertragen, es gab keine offensichtlichen Unterschiede in der Häufigkeit oder dem Schweregrad unerwünschter Ereignisse zwischen den Dosierungsschemata und keine Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen.

Obwohl Modafinil-Schemata mit einmal täglicher und geteilter Dosierung in früheren klinischen Studien nicht direkt verglichen wurden, wurde die Wirksamkeit verschiedener Modafinil-Dosierungen und Dosierungsschemata bereits früher untersucht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine einmal tägliche Dosis von 400 mg der einmal täglichen Dosis von 200 mg in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Wachsamkeit während des Tages überlegen ist. Im Gegensatz dazu wurde in zwei groß angelegten klinischen Studien kein statistischer Unterschied in der Wirksamkeit zwischen 200 mg und 400 mg Modafinil in einmal täglicher Dosierung festgestellt.1,2 Die letztgenannten Studien umfassten jedoch eine andere Studienpopulation, waren nicht darauf ausgelegt, die Wachheit am späten Tag zu bewerten, und verwendeten andere Testverfahren. Die früheren Studien umfassten Modafinil-naive Patienten,1,2 während die vorliegende Studie Patienten einschloss, die auf höhere mittlere Modafinil-Dosen (etwa 368 mg/Tag) eingestellt waren. In diesen früheren Studien wurde Modafinil etwa eine Stunde vor der ersten MWT-Sitzung verabreicht, und die MWT-Bewertungen wurden am frühen Nachmittag beendet. Da die Modafinil-Serumspiegel 2 bis 4 Stunden nach der Verabreichung ihren Höchststand erreichen, bot der im vorliegenden Studienprotokoll verwendete Testplan eine bessere Möglichkeit, zwischen den Wirkungen der 200-mg- und 400-mg-Dosen über einen längeren Zeitraum zu unterscheiden. Durch die Verwendung eines erweiterten MWT-Protokolls waren wir in der Lage, Unterschiede in der Reaktion zwischen den getesteten Dosen und Dosierungsschemata am Abend (1700-1900 Uhr) zu erfassen. Schließlich wurden in den Studien, die in diese Analyse einbezogen wurden, 30-minütige statt 20-minütige MWT-Sitzungen durchgeführt, wodurch das Potenzial für einen Deckeneffekt minimiert wurde.16

In der vorliegenden Studie fanden wir eine signifikante Verbesserung der Schläfrigkeit am späten Nachmittag und am Abend sowohl mit der 400-mg- als auch mit der 600-mg-Splitdosis von Modafinil. Broughton et al. wiesen dosisabhängige Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen einer 200-mg-Splitdosis und einer 400-mg-Splitdosis auf.3 In ihrer Studie, bei der eine 40-minütige MWT-Sitzung durchgeführt wurde, verbesserte die 400-mg-Splitdosis die MWT-Schlaflatenz zu allen Testzeiten (d. h. 0930, 1130, 1330 und 1530 Uhr) signifikant, während die 200-mg-Splitdosis die Schlaflatenz nur bei den beiden Testsitzungen nach der Mittagsdosis (d. h. 1330 und 1530 Uhr) signifikant verbesserte. Split-Dose-Schemata von Modafinil wurden auch in zwei Crossover-Studien untersucht,8,9 aber Unterschiede in der Dosis-Wirkung wurden nicht untersucht. Patienten, die in diesen Studien8,9 Modafinil in geteilter Dosierung erhielten (300 mg/Tag bzw. 300 mg-500 mg), zeigten eine signifikante Verbesserung der Wachheit, wie sie mit dem MWT, dem ESS und den Patiententagebüchern bewertet wurde, ohne nachteilige Auswirkungen auf den nächtlichen Schlaf. Ähnlich wie unsere Ergebnisse berichteten Billiard et al.9 , dass Modafinil 300 mg als geteilte Dosis die exzessive Tagesschläfrigkeit, gemessen durch die Schlaflatenz im MWT, vom Morgen (1000 Uhr) bis zum frühen Abend (1800 Uhr) verringerte.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie könnten wichtige Auswirkungen auf die optimale Dosierung von Modafinil haben, doch sollten mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden. Obwohl für alle Modafinil-Dosierungen signifikante Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert bei objektiven Messungen der Wachheit und des klinischen Gesamtzustands nachgewiesen wurden, könnte die geringe Stichprobengröße für jede Behandlungsgruppe (N≤23) die Erkennung von Behandlungsunterschieden eingeschränkt haben. Daher müssen diese Ergebnisse in kontrollierten Studien mit größeren Stichprobengrößen bestätigt werden. Darüber hinaus wurden in die Studien nur Narkolepsie-Patienten aufgenommen, die nachweislich klinisch auf Modafinil ansprachen. Da eine Reihe komplexer genetischer, immunologischer und umweltbedingter Faktoren das Ansprechen eines Patienten auf Modafinil beeinflussen kann,17 könnte das Ausmaß des in unserer Studie beobachteten klinischen Ansprechens im Vergleich zur Narkolepsie-Patientenpopulation insgesamt übertrieben sein. Da in die Studie nur Patienten einbezogen wurden, die am späten Nachmittag/Abend schläfrig wurden, obwohl sie tagsüber zufriedenstellend auf Modafinil ansprachen, sind die beobachteten tageszeitlichen Effekte möglicherweise nicht bei allen Narkolepsiepatienten reproduzierbar. Die nachgewiesenen Vorteile verschiedener Modafinil-Dosen und -Dosierungsschemata für die Verlängerung der Wachheit während des Tages könnten jedoch auch für Patienten gelten, die ein ähnliches Ansprechverhalten auf die Behandlung zeigen wie die Patienten der Studienstichprobe. Schließlich wurden in den vorliegenden Studien keine nächtlichen Polysomnographien oder subjektiven Einschätzungen des Schlafs und der Schlafqualität durchgeführt, um die möglichen Auswirkungen der Modafinil-Dosierungen auf den Schlaf zu bewerten. Daher können wir anhand dieser Studien nicht verifizieren, dass die Dosierungsschemata den nächtlichen Schlaf nicht beeinträchtigen. In anderen Studien wurde jedoch berichtet, dass 200 mg und 400 mg Modafinil in einmal täglicher Dosierung1,2 und 200 mg und 400 mg in geteilter Dosierung3 keinen Einfluss auf den objektiv aufgezeichneten Schlaf hatten.

Angesichts des Auftretens von Schläfrigkeit am späten Tag bei einigen Narkolepsie-Patienten, die mit der zugelassenen einmal täglichen Dosis von Modafinil behandelt wurden, ist es offensichtlich, dass die Pharmakokinetik dieses Wirkstoffs nicht immer mit seinen pharmakodynamischen Wirkungen korreliert. Bei diesen Patienten kann ein zweimal tägliches Dosierungsschema besser geeignet sein als das herkömmliche einmal tägliche Dosierungsschema. Diese gepoolte Analyse ergab, dass die Zugabe einer 200-mg-Mittagsdosis von Modafinil zu einer 200-mg- oder 400-mg-Morgensdosis gut vertragen wird und bei Narkolepsie-Patienten, die bei einem einmal täglichen Modafinil-Dosierungsschema am späten Nachmittag oder am Abend schläfrig wurden, die Wachheit über den gesamten wachen Tag hinweg wirksam aufrechterhält.

HINWEISE

Diese Studie wurde von Cephalon, Inc. unterstützt.

Dr. Schwartz ist Berater von Cephalon, Inc, und Dr. Feldman ist Mitglied des Cephalon Inc.

TABELLE 1. Dosierungsplan für jedes Behandlungsschema

TABELLE 2. Demografische Daten und Ausgangscharakteristika der Studienpatienten

TABELLE 3. Studienpatienten, die während der ersten 20 Minuten der MWT-Sitzungen am Morgen, Nachmittag und Abend zu Beginn und nach der Behandlung wach blieben