Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper (EGFR) wie Cetuximab sind für die Verwendung als Erstlinienbehandlung sowie als Salvage-Therapie für Kopf- und Halskrebs und Kolorektalkrebs zugelassen worden. Zu den am häufigsten erwarteten Toxizitäten gehört ein Hautausschlag, der als akneiform beschrieben wird. Es wurde postuliert, dass das Vorhandensein eines Hautausschlags ein günstigeres Behandlungsergebnis für Krebserkrankungen des Kopfes und des Halses1 voraussagt, nicht jedoch für Dickdarmkrebs.2 Bei schwereren Arzneimittelreaktionen können die Patienten eine Behandlungspause benötigen, die nachweislich die lokoregionale Kontrolle und die Überlebensrate verringert, insbesondere bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs.3 Dies hat Kliniker dazu veranlasst, eine rasche Therapie zur Umkehrung des Arzneimittelausbruchs zu veranlassen. Angesichts der Kontroverse um die schnelle und wirksame Umkehrung dieser Arzneimittelreaktion zielt dieser Bericht darauf ab, den aktuellen Stand des klinischen Managements anhand einer aktuellen Patientenvignette darzustellen.

Falldarstellung und Zusammenfassung

Bei dem Patienten handelte es sich um einen 57-jährigen weißen Mann, bei dem ein kutanes Plattenepithelkarzinom (SCC) der rechten postaurikulären Weichteile im Stadium 4 T4N0M1 Grad 3 diagnostiziert worden war, mit Erosion in das rechte Mastoid und einer durch Biopsie nachgewiesenen Metastasierung in die kontralaterale linke supraklavikuläre Fossa und die bilaterale Lunge. Da seine Erkrankung auf eine Chemotherapie nicht mehr ansprach, wurde er für eine palliative lokale Therapie an der Schädelbasis überwiesen. Aufgrund der Größe des Tumors (4 cm × 5 cm) wurde eine sensibilisierende Chemotherapie in Erwägung gezogen, aber Cisplatin war wegen der chronischen Schwerhörigkeit nicht geeignet.4 Dem Patienten wurde eine sensibilisierende Dosis Cetuximab empfohlen. Dieser EGFR-Antikörper bietet nachweislich ähnliche Vorteile wie Cisplatin bei der endgültigen Behandlung von SCC im Kopf- und Halsbereich.5

Die Standard-Ladedosis von Cetuximab wurde in Höhe von 400 mg/m2 intravenös (IV) verabreicht. In der darauffolgenden Woche wurde die sensibilisierende Dosis von 250 mg/m2 intravenös verabreicht, zusammen mit einer täglichen Strahlentherapie der Zielvolumina. Die wöchentliche Dosis von Cetuximab betrug weiterhin 250 mg/m2. Die verordnete Strahlentherapie umfasste 6.000 cGy in 200 cGy täglichen Fraktionen, die das auf einem computertomographischen Scan mit 3-mm-Schnitten identifizierte Bruttotumorvolumen abdeckten. Wir verwendeten eine nicht-koplanare Strahlenbündelanordnung, da diese die Dosis über ein größeres Volumen an normalem Gewebe verteilt und gleichzeitig die größte Dosis konform auf das Grobtumorvolumen abgibt. Daher wurde ein Teil des Oropharynx und der Mundhöhle des Patienten in die Penumbra der Strahlentherapie einbezogen. Nach der Verabreichung von drei wöchentlichen Cetuximab-Dosen (eine Ladedosis und zwei wöchentliche Sensibilisierungsdosen) und einer Strahlentherapie mit 2.000 cGy entwickelte der Patient einen starken Hautausschlag des Grades 2, der sich auf das Gesicht beschränkte und einige verstreute Läsionen auf der oberen vorderen Brustseite aufwies. Er wurde in der medizinisch-onkologischen Abteilung vorgestellt und bekam zweimal täglich Doxycyclin 100 mg oral und zweimal täglich Clindamycin 2% Salbe verschrieben.

In der Klinik für Radioonkologie wurde seine medikamentöse Therapie geändert. Seine kutane Reaktion auf Cetuximab war ein Grad 2, der sich in einem mäßigen Erythem mit nicht konfluierender feuchter Schuppung äußerte. Da man befürchtete, dass der Patient eine orale Candida entwickeln könnte, was seine Therapie weiter verzögern würde, wurden die oralen und topischen Antibiotika abgesetzt, ebenso wie das orale Prednison. Ihm wurde Triamcinolon-Creme 0,1 % verschrieben, die zweimal täglich auf das Gesicht und einige Bereiche der Brustwand aufgetragen werden sollte, sowie eine onkologische Mundspülung zur Behandlung der frühen, nicht konfluierenden Mukositis. Die beigefügten Bilder zeigen das Ausmaß der Hautreaktion des Patienten auf Cetuximab zu Beginn der Behandlung (Abbildung 1), vier Tage nach dem Eingriff (Abbildung 2) und sechs Tage nach dem Eingriff (Abbildung 3). Der Patient stimmte der Aufnahme seiner Fotos zu und war damit einverstanden, dass sie für Lehr- und Forschungszwecke verwendet werden.

Wie auf den Fotos zu sehen ist, begann der Ausschlag der Patientin am vierten Tag nach dem Eingriff abzutrocknen und zu schälen, und es traten keine neuen Ausbrüche auf. Der Juckreiz, der den Ausschlag begleitete, war vollständig verschwunden. Am 6. Tag war der Ausschlag vollständig abgeklungen. Aufgrund des Ansprechens auf das topische Steroid setzte der Patient die Behandlung mit Cetuximab ohne Dosisänderung fort. Ihm wurde empfohlen, die Triamcinolon-Creme bis zum Abschluss der Chemoradiotherapie weiter zu verwenden.

Diskussion

Ein Cetuximab-induzierter Ausschlag ist häufig. In einer Metaanalyse aus dem Jahr 2011, in der die Schweregrade 1 bis 4 quantifiziert wurden, traten bei etwa 75 % der mit einem EGFR-Inhibitor behandelten Patienten Hautausschläge auf. Die meisten Ausschläge waren schwächer als Grad 3, und das Medikament wurde entweder in der Dosis reduziert oder vorübergehend abgesetzt, aber nicht generell abgesetzt.6 Bemerkenswert ist, dass in einer nicht ausgewählten Umfrage unter medizinischen Onkologen, die Cetuximab verschrieben, 76 % angaben, das Medikament aufgrund des Schweregrads des Ausschlags abzusetzen, 60 % berichteten über Dosisreduzierungen wegen eines Ausschlags und 32 % über einen Wechsel des Medikaments aufgrund des Schweregrads des Ausschlags.7

In der ersten pharmazeutischen Zulassungsstudie entwickelten 76 % bis 88 % der Patienten, die Cetuximab erhielten, einen Hautausschlag, von denen 17 % mindestens Grad 3 aufwiesen. Die pharmazeutischen Empfehlungen für den Umgang mit dem Arzneimittelausschlag beinhalten eine Verzögerung der Behandlung für bis zu zwei Wochen bei einem Ausschlag des Grades 3 oder weniger und die Beendigung der Anwendung des Arzneimittels, wenn nach zwei Wochen keine klinische Besserung eintritt.8 Biopsien des Ausschlags bestätigen eine eitrige Entzündungsreaktion, die von einer infektiösen Akne-Reaktion getrennt ist,9 was zu der Empfehlung führt, mit einer topischen Steroidtherapie zu behandeln. Unter bestimmten Umständen kann sich die Arzneimittelreaktion infizieren oder die Paronychie mit einbeziehen, was häufig mit Staphylococcus aureus zusammenhängt.10 Trotz des Problems, das ansonsten durch eine entzündungshemmende medikamentöse Therapie angegangen werden könnte, hat das klinische Erscheinungsbild des pustulösen Ausschlags in Verbindung mit dem relativ immunsupprimierten Zustand eines Krebspatienten medizinische Onkologen dazu veranlasst, eine Antibiotikatherapie zu verschreiben.

Um den vielen Berichten aus einzelnen Einrichtungen über die Behandlung des EGFR-Ausschlags Rechnung zu tragen, wurden mehrere Leitlinien veröffentlicht. In der ersten Leitlinie wurde – nach einem Bericht über die Überlegenheit der gleichzeitigen Behandlung mit Cetuximab und Strahlentherapie gegenüber der alleinigen Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs, in dem eine 23%ige Inzidenz von mindestens Grad 3 der kutanen Toxizität in der Cetuximab-Gruppe dokumentiert wurde1 – versucht, den Schweregrad des Hautausschlags nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) zu bewerten. Nach diesen Kriterien definierten die Autoren Toxizität des Grades 2 als mäßiges bis lebhaftes Erythem mit fleckiger, feuchter Schuppung, die meist auf Hautfalten beschränkt ist. Toxizität des Grades 3 wurde beschrieben als feuchte Schuppung außerhalb von Hautfalten und Knitterfalten mit Blutungen, die durch ein kleines Trauma ausgelöst wurden, und Toxizität der Haut des Grades 4 wurde definiert als Hautnekrose oder Ulzeration der gesamten Dermis mit spontanen Blutungen an der betroffenen Stelle. Die Autoren beschrieben einen auf den Grad bezogenen Behandlungsalgorithmus, der das vorsichtige Waschen der Haut, das Trockenhalten der Haut und die Anwendung topischer entzündungshemmender Mittel, einschließlich Steroide, umfasst. Bei Verdacht auf eine Infektion sollten Antibiotika eingesetzt werden, nachdem der Bereich kultiviert wurde, und bei einer Toxizität des Grades 4 sollte eine Überweisung an ein Wundversorgungszentrum erfolgen.11

In einer Konsenserklärung des National Comprehensive Cancer Network stellten die Autoren fest, dass die meisten Behandlungsempfehlungen anekdotischer Natur sind. Sie rieten von der Verwendung von Adstringentien und anderen austrocknenden Mitteln ab, da sie die Schmerzen verschlimmern. Die endgültige Entscheidung für topische Steroide oder Antibiotika beruhte ausschließlich auf subjektiven Einschätzungen, da keine prospektiven Daten vorlagen.12

Ein spanischer Konsensus-Konferenzbericht sprach sich gegen jegliche Prophylaxe gegen eine Hautreaktion aus, abgesehen davon, die Haut sauber und trocken zu halten.13 Die Autoren des Berichts empfahlen, die betroffene Haut nicht mehr als zweimal am Tag zu waschen, um ein übermäßiges Austrocknen zu vermeiden, und sie sprachen sich für Feuchtigkeitscremes und die Entfernung von Hautkrusten mit Hydrogelen aus, um Superinfektionen und Blutungen zu verringern.13 Die Autoren wiesen auch darauf hin, dass einige Leitlinien darauf hinweisen, dass topische Steroide einen Hautausschlag verschlimmern könnten,14 kamen aber zu dem Schluss, dass topische Steroide von Vorteil sind, solange sie weniger als zwei Wochen lang angewendet werden. Der Einsatz von Antibiotika sollte nur bei eindeutigem Nachweis einer Infektion erfolgen.13

Bei der ersten Änderung der CTCAE-Skala zur Einstufung von Hautausschlägen des NCI ging ein internationales Gremium auf die zunehmende Zahl von Berichten in der Literatur ein, die darauf hindeuten, dass die frühere Toxizitätsskala in ihren Empfehlungen für eine angemessene Behandlung möglicherweise unzureichend war. Die ursprüngliche Skala hatte nur die Hautreaktion definiert und nicht, welche Therapie verabreicht werden sollte; daher blieben bei der Aktualisierung die Beschreibungen für die Toxizitätsgrade 1 und 2 unverändert, aber bei einer Läsion des Grades 3 wurden orale Antibiotika empfohlen, und bei einer Toxizität des Grades 4 waren parenterale Antibiotika mit Hauttransplantation erforderlich.15

Ein asiatisches Expertengremium schlug vor, die Skala für Bioradiationsdermatitis zu modifizieren und definierte eine Dermatitis des Grades 3 als >50% feuchte Abschuppung des betroffenen Bereichs mit Bildung konfluenter Läsionen aufgrund der Behandlung. Sie empfahlen sowohl eine topische als auch eine orale Therapie, Wundversorgung und in schweren Fällen möglicherweise einen Krankenhausaufenthalt. Das Gremium empfahl topische und systemische Steroide und Antibiotika.16

Schließlich änderten die Mitglieder in einem italienischen Konsensbericht erneut die Einstufung der Hauttoxizität und waren deutlich aggressiver, was ihre Empfehlungen zur Behandlung betraf. Sie definierten eine Toxizität des Grades 2 als Pusteln oder Papeln, die 10 % bis 30 % der Körperoberfläche bedecken und möglicherweise mit Juckreiz oder Druckempfindlichkeit einhergehen. Sie wiesen auch auf die psychosozialen Auswirkungen von Hauttoxizitäten auf die Patienten und die Einschränkungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens hin. Sie empfahlen Vitamin-K1-Creme (Menadion), topische Antibiotika, topische Steroide mittlerer Potenz und eine orale Antibiotikatherapie für bis zu 4 Wochen bei Toxizität des Grades 2. Trotz dieses aggressiven Behandlungskurses gaben die Autoren zu, dass der Nutzen von topischen Steroiden und Antibiotika unbekannt war. Sie definierten eine Toxizität des Grades 3 als Pusteln oder Papeln, die mehr als 30 % der Körperoberfläche bedeckten, mit Anzeichen von möglichem Juckreiz und Druckempfindlichkeit. Die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Selbstversorgung waren beeinträchtigt, und es gab Hinweise auf eine Superinfektion. Das Gremium empfahl den Einsatz von Antibiotika bis zum Vorliegen der Kulturergebnisse, orales Prednison, Antihistaminika und orale Analgetika. Eine topische Therapie war nicht vorgesehen.17 Bemerkenswert ist, dass nur das italienische Gremium die Verwendung von Vitamin-K1-Creme empfahl. In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie mit 30 Patienten zeigte Menadion keinen klinischen Nutzen in Bezug auf die Verringerung der Schwere von Cetuximab-Hautläsionen.18

Abbildung 4 veranschaulicht unseren institutionellen Ansatz zur Behandlung des Cetuximab-Ausschlags, der auf einer Kombination des spanischen und des NCI-Ansatzes beruht.

Die endgültige Wahl der Therapie zur Behandlung eines Cetuximab-Ausschlags muss patienten- und behandlungsspezifisch sein. Unser institutioneller Ansatz, wie auch der der spanischen Serie13 , besteht darin, eine Chemoprophylaxe gegen einen Ausschlag zu vermeiden; stattdessen empfehlen wir das tägliche Waschen der Haut mit einer sanften Seife, gefolgt von gründlichem Spülen und angemessenem, nicht aggressivem Abtrocknen. Es hat sich gezeigt, dass die Befeuchtung der intakten Haut die Exfoliation verringert, und wir haben diesen Ansatz in unsere Behandlung aufgenommen.19

Bei unserem Patienten, dessen Tumorvolumen der Kopf-Hals-Bestrahlung einen Teil der Mundhöhle und des Oropharynx einschloss, würde eine systemische Antibiotika- und Steroidtherapie wahrscheinlich zu weiteren Komplikationen mit der Entwicklung einer oralen Candidose führen. Solange der Schweregrad der Reaktion bei 2 lag, schien es daher angemessen, nur mit topischen Steroiden mittlerer Potenz und Hautreinigung zu behandeln. Wäre die Reaktion schwerwiegender gewesen, hätten wir Kulturen angelegt, um unsere Entscheidung über eine Antibiotikatherapie zu treffen. Die Reaktion unseres Patienten auf die topischen Steroide war vorhersehbar und wirksam, und er konnte seine Krebstherapie fortsetzen.