Das Sjögren-Syndrom ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung unbekannten Ursprungs, die vor allem die Tränen- und Speicheldrüsen befällt. Sicca-Symptome sind das Markenzeichen der Krankheit, die auch mit verschiedenen Organmanifestationen auftreten kann. Aufgrund der Vielzahl von Anzeichen und Symptomen können Patienten mit Sjögren-Syndrom bei der ersten Konsultation ein breites Spektrum von Ärzten aufsuchen, darunter Hausärzte, Augenärzte, HNO-Spezialisten und Zahnärzte. Daher ist es wichtig, dass Ärzte verschiedener Fachrichtungen über die aktuellen Aspekte der klinischen Manifestationen der Krankheit, die überarbeiteten Klassifizierungskriterien und die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten informiert sind.

Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) wird vom sekundären Sjögren-Syndrom (sSS) unterschieden, das im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen auftritt. Das sSS tritt insbesondere mit systemischem Lupus erythematodes (15-36 %), rheumatoider Arthritis (20-32 %) sowie begrenzter und progressiver systemischer Sklerose (11-24 %), seltener mit multipler Sklerose und Autoimmunhepatitis und Thyreoiditis auf (1). Der Begriff „sekundär“ beschreibt hier keine chronologische Abfolge der Krankheitsmanifestation: Die zugrundeliegende Erkrankung kann zunächst mit Sicca-Symptomen auftreten und sich erst später im Verlauf der Erkrankung zeigen. Die Diagnosestellung ist bei Patienten mit sich überschneidenden Krankheitsbildern oft schwierig. Angesichts der unterschiedlichen Krankheitsverläufe (einschließlich der Prognose) ist es wichtig, zwischen der primären und der sekundären Form des Sjögren-Syndroms zu unterscheiden.

Epidemiologie

Die Heterogenität der verfügbaren Prävalenz- und Inzidenzdaten für das Sjögren-Syndrom erklärt sich durch Unterschiede im Studiendesign und in den Klassifikationskriterien. Die für das seltenere pSS berechnete weltweite Prävalenz beträgt 61 pro 100 000 Einwohner, wobei die höchste Prävalenz in Europa zu verzeichnen ist (2). Frauen erkranken deutlich häufiger am Sjögren-Syndrom als Männer; der Geschlechtsunterschied liegt zwischen 9:1 und 19:1. Das Durchschnittsalter bei der Erstdiagnose des pSS liegt bei 56 Jahren, wobei ein weiterer Altersgipfel zwischen 20 und 40 Jahren erreicht wird. Die ersten Symptome können jedoch schon Jahre vor der Diagnose auftreten. Für Deutschland gibt es bisher keine zuverlässigen epidemiologischen Daten. Die Gesamtprävalenz des Sjögren-Syndroms, einschließlich der häufigeren sekundären Form der Erkrankung, wird mit mindestens 0,4 % angenommen (3).

Klinische Manifestation

Nach der bisher größten veröffentlichten Kohorte sind Sicca-Symptome mit bis zu 98 % der Fälle die häufigste Manifestation des Sjögren-Syndroms (4). Patienten mit Keratokonjunktivitis sicca (KCS) klagen über Fremdkörpergefühl, Brennen oder Wundsein der Augen und erhöhte Lichtempfindlichkeit. Eine ausgeprägte Xerostomie als Zeichen einer Stomatitis sicca äußert sich klinisch durch Schwierigkeiten beim Sprechen über längere Zeiträume und beim Kauen oder Einspeicheln von trockener Nahrung. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist die Prävalenz von Zahnkaries und frühem Zahnverlust bei Patienten mit Sjögren-Syndrom etwa doppelt so hoch, und ihre mundgesundheitsbezogene Lebensqualität ist erheblich eingeschränkt. Wiederkehrende orale Infektionen mit Candida albicans treten 10-mal häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung (5). Andererseits werden Sicca-Symptome häufig mit zunehmendem Alter und Polypharmazie berichtet: Etwa 5 % bis 35 % der Allgemeinbevölkerung leiden unter trockenen Augen (6), und etwa 20 % der Zahnpatienten haben einen trockenen Mund (7). Daher ist eine gründliche Anamnese, einschließlich der Einnahme von Medikamenten, und eine körperliche Untersuchung, gefolgt von speziellen Funktionstests, für die Interpretation dieser Beschwerden von entscheidender Bedeutung. In Tabelle 1 sind die Differentialdiagnosen für Drüsenbeschwerden aufgeführt. Zusätzlich sollte auf andere Sicca-Symptome geachtet werden, wie z. B. trockener Husten bei Tracheobronchitis sicca oder Sicca-Symptome im Nasopharynx oder Genitaltrakt, die sich als erhöhte Infektanfälligkeit oder als Dyspareunie äußern.

Tabelle 1

Bis zu 34% der Patienten mit Sjögren-Syndrom berichten über episodische oder chronische, typischerweise bilaterale Schwellungen der Ohrspeicheldrüsen (9). Hier muss unbedingt ein malignes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) der B-Zell-Linie ausgeschlossen werden, das bei etwa 5 % der Patienten mit pSS auftritt (10), die im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines NHL haben (Risikoverhältnis: 13,7). Zu den wichtigsten Prädiktoren für die Entwicklung von NHL gehören niedrige Komplementspiegel (RR: 8,3), Kryoglobulinämie (RR: 6,8), Lymphadenopathie (RR: 3,7), der histologische Befund ektopischer keimzentrumsähnlicher Strukturen, eine permanente Schwellung der Ohrspeicheldrüse und Hautvaskulitis (10, 11). Diese Patienten gehören zu einer Hochrisikogruppe und bedürfen einer engmaschigeren Überwachung und ggf. weiterer diagnostischer Untersuchungen, wie z.B. Thorax-Röntgen und abdomineller Ultraschall; valide Empfehlungen für ein Lymphom-Screening liegen jedoch nicht vor.

Die häufigsten extraglandulären Manifestationen sind Arthralgien und eine meist nicht-erosive Polyarthritis, die bei ca. 50% der Patienten auftreten (9). Eine Lungenbeteiligung jenseits des Sicca-Komplexes manifestiert sich typischerweise als interstitielle Lungenerkrankung oder follikuläre Bronchiolitis, in der Regel nach vielen Jahren der Krankheitsaktivität (9-12 %) (9, 12). Etwa 10 % der Patienten haben Hautläsionen, die meisten in Form einer Vaskulitis mit Beteiligung der kleinen und mittleren Gefäße der unteren Gliedmaßen. Darüber hinaus können auch andere, weniger häufige Hautmanifestationen auftreten, wie z. B. ringförmige Erytheme, urtikarielle Vaskulitis oder hypergammaglobulinämische Purpura (9). Die Nierenbeteiligung, die bei etwa 5 % der Patienten auftritt, ist in der Regel mit tubulointerstitiellen Veränderungen verbunden, die häufig mit einer distalen renalen tubulären Azidose (RTA Typ 1) mit hypokaliämischer muskulärer Hypotonie einhergehen; eine Glomerulonephritis ist bei Patienten mit pSS selten (9, 13).

Ebenfalls von klinischer Bedeutung ist die Beteiligung des peripheren Nervensystems, insbesondere im späteren Verlauf der Erkrankung, die sich typischerweise als sensorische Neuropathie (10-25 %) manifestiert (9, 14). Seltener und schwieriger zu erkennen sind ZNS-Manifestationen; so schließt die Differentialdiagnose von multifokalen ZNS-Läsionen im MRT auch Multiple-Sklerose-Läsionen ein, die nur schwer von pSS-Läsionen zu unterscheiden sind (15). In diesem Zusammenhang ist die Koexistenz von pSS mit Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Störungen (NMOSD), die durch Autoantikörper gegen Aquaporin-4 gekennzeichnet sind, von Bedeutung (4). Wenn Patienten positiv auf diesen Antikörper getestet werden, ist dies von großer differentialtherapeutischer Bedeutung.

Dagegen sind unspezifische Beschwerden wie Müdigkeit und diffuse Schmerzen schwieriger zu beurteilen. Die Müdigkeit ist jedoch das vom Patienten als am belastendsten empfundene Symptom, das die Häufigkeit der Arztbesuche, die Lebensqualität und die Arbeitsfähigkeit bestimmt (16, e1). Bei der Differenzialdiagnose von Müdigkeit sollten andere Erkrankungen wie Hypothyreose, Anämie und Schlafstörungen ausgeschlossen und auch Schwierigkeiten bei der Krankheitsbewältigung berücksichtigt werden.

Anti-Ro/SSA- und Anti-La/SSB-positive Frauen mit Kinderwunsch benötigen eine besondere Beratung. Die plazentare Übertragung dieser Antikörper kann eine Entzündung mit nachfolgender Sklerose des atrioventrikulären Knotens (AV-Knoten) verursachen, die das Risiko eines angeborenen Herzblocks beim Fötus birgt. In 80 % der Fälle kommt es zu einem vollständigen irreversiblen Herzblock und in 20 % ist die fetale Sterblichkeit deutlich erhöht (17). Eine wöchentliche Ultraschallüberwachung des Herzrhythmus des Fötus zwischen der 16. und 31. Schwangerschaftswoche ist sowohl für die prognostische Beurteilung als auch für das Management unerlässlich.

Prognose

Gesamt gesehen ist die Prognose des Sjögren-Syndroms günstig. Die Lebenserwartung von pSS-Patienten ist mit der der Allgemeinbevölkerung vergleichbar (18). Die Lebensqualität der Patienten wird jedoch durch die verschiedenen Erscheinungsformen der Krankheit beeinträchtigt. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen, solide Tumore und Lymphome sind die Haupttodesursachen. Bei Patienten mit SSS wird die Lebenserwartung durch die Grunderkrankung bestimmt.

Pathogenese

Wie bei den meisten Autoimmunerkrankungen ist die Ätiologie des Sjögren-Syndroms noch nicht vollständig geklärt (e2-e5, 19). Aktuelle Konzepte zur Pathogenese sind in der eAbbildung zusammengefasst.

eAbbildung

Klassifizierungskriterien und diagnostische Bewertung

Seit den 1970er Jahren wurden verschiedene Klassifizierungskriterien aufgestellt und bewertet. Kürzlich wurden die bestehenden US-Kriterien aus dem Jahr 2012 erstmals von den großen Fachgesellschaften ACR (American College of Rheumatology) und EULAR (European League Against Rheumatism) in die aktuelle Klassifikation integriert. Bei Patienten, die seit mindestens 3 Monaten Sicca-Symptome aufweisen, basieren diese auf weiteren Funktionstests (z.B. dem Schirmer-Test) oder serologischen (Anti-Ro/SSA) und histologischen Untersuchungen (labiale Speicheldrüsenbiopsie). Unter diesen Untersuchungen haben Anti-Ro/SSA-Antikörper und eine abnorme Speicheldrüsenbiopsie die höchste Spezifität und sind somit die Kriterien mit den höchsten Werten. Eine Mindestpunktzahl von 4 ermöglicht die Klassifizierung als Sjögren-Syndrom (Kasten). Die Abbildung zeigt einen Diagnosealgorithmus für das Sjögren-Syndrom, der auf den überarbeiteten Klassifikationskriterien und den verschiedenen Krankheitsmanifestationen basiert.

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Abbildung 1

Objektive Tests für Sicca-Symptome

Schirmer-Test und Saxon-Test sind einfach durchzuführen, aber ihre Ergebnisse korrelieren nicht gut mit den Patientenbeschwerden und sollten im Gesamtkontext bewertet werden. Hier ist die Zusammenarbeit mit der augenärztlichen Abteilung entscheidend: Die topische Anwendung von Vitalfärbemitteln (Lissamingrün oder Fluorescein) wird zur Darstellung und Einstufung von Hornhaut- und Bindehautläsionen im Zusammenhang mit Keratokonjunktivitis sicca verwendet. Die direkte Messung des Speichelflusses stellt den diagnostischen Goldstandard dar, ist jedoch in der täglichen klinischen Praxis zeitaufwändig. Die Sialographie der Ohrspeicheldrüse und die Speicheldrüsenszintigraphie weisen keine ausreichende Spezifität auf. Die Ultraschalluntersuchung der großen Speicheldrüsen ist als nicht-invasive Methode fester Bestandteil der täglichen klinischen Praxis. Die Methode ist jedoch noch nicht ausreichend validiert, um in die Klassifikationskriterien aufgenommen zu werden (21).

Laboruntersuchungen

Die Immunfluoreszenzuntersuchung auf antinukleäre Antikörper (ANA) ist für die Diagnose von Bindegewebserkrankungen von großer Bedeutung. Bis zu 83 % der Patienten mit pSS werden positiv auf ANA getestet (22). Allerdings sind die Titer niedrig (23). Bei Patienten mit positiven ANA-Titern ist ein fein gesprenkeltes Fluoreszenzmuster ein deutlicher Hinweis auf Anti-Ro/SSA- und/oder Anti-La/SSB-Antikörper, die bei etwa 40 % bis 75 % bzw. 23 % bis 52 % der Patienten mit pSS nachgewiesen werden (24). Da Anti-Ro/SSA-Antikörper im aktuellen Klassifikationssystem einen höheren diagnostischen Stellenwert haben, ist zu erwarten, dass deutlich mehr neu klassifizierte Sjögren-Syndrom-Patienten im Vergleich zu früheren Kohorten erhöhte Antikörperspiegel aufweisen werden. Positive Antikörpertiter korrelieren mit einem frühen Ausbruch der Krankheit, einer stärkeren Gewebsinfiltration und einer höheren Prävalenz extraglandulärer Manifestationen. Allerdings können auch Patienten mit anderen Bindegewebserkrankungen positiv auf Anti-Ro/SSA-Antikörper getestet werden. Hier ist der klinische Kontext von entscheidender Bedeutung, insbesondere um zwischen sich überschneidenden Krankheitsentitäten unterscheiden zu können. Interessanterweise wurden serologische Autoimmunphänomene bis zu 20 Jahre vor dem Auftreten der ersten Krankheitszeichen und -symptome festgestellt (25). Zu den weiteren serologischen Anomalien gehören das Vorhandensein von Rheumafaktoren (60-75 %) sowie eine polyklonale Hypergammaglobulinämie als Zeichen einer erhöhten B-Zell-Aktivität.

Die Entwicklung von Biomarkern, die prognostische Informationen liefern und ein Mittel zur Überwachung des Krankheitsverlaufs darstellen, hat inzwischen die Etablierungsphase erreicht. Ein Anstieg des Beta2-Mikroglobulins und der freien Leichtketten der Immunglobuline wird mit einem erhöhten Lymphomrisiko in Verbindung gebracht (26). Siglec-1 hat sich in jüngster Zeit als neuer Biomarker erwiesen. Dieser indirekte Interferonmarker korreliert mit einem hohen Grad an Krankheitsaktivität sowie mit extraglandulären Manifestationen (27).

Histopathologie

Der histopathologische Befund fokaler periduktal lokalisierter lymphozytärer Infiltrate im exokrinen Drüsengewebe zusammen mit ansonsten intakten Azinuseinheiten ist pathognomonisch für das Sjögren-Syndrom. Diese Infiltrationen bestehen hauptsächlich aus CD4+ T-Zellen, mit einigen zusätzlichen CD8+ T-Zellen und CD19+ B-Zellen, Plasmazellen und dendritischen Zellen. Um das Sjögren-Syndrom von anderen Krankheitsbildern abzugrenzen, ist fundiertes Fachwissen im Einklang mit internationalen Empfehlungen zur Interpretation histopathologischer Befunde erforderlich (28). Eine Mindestanzahl von 50 monozytären Zellen/4 mm² wurde als Fokus-Score (FS) von 1 definiert. Ein Fokus-Score ≥1 korreliert mit den phänotypischen Merkmalen des Sjögren-Syndroms.

Behandlung

Trotz kontinuierlicher Fortschritte im Verständnis der an der Krankheitsentstehung beteiligten Mechanismen ist eine gezielte Behandlung des Sjögren-Syndroms derzeit nicht möglich. Die Behandlung wird individuell nach der Krankheitsaktivität und dem Vorhandensein und Ausmaß der extraglandulären Manifestationen festgelegt. Bei Patienten mit SSS richtet sich die Indikation zur Behandlung nach der Grunderkrankung. Im Allgemeinen sollte die Behandlung von einem interdisziplinären Team durchgeführt werden, dem Hausärzte, Rheumatologen, Augenärzte und ETN-Spezialisten sowie Zahnärzte angehören. Je nach den betroffenen Organen und den auftretenden Symptomen kann die Konsultation anderer Fachärzte (Gynäkologen, Pulmologen, Neurologen usw.) erforderlich sein. Eine krankheitsmodifizierende Therapie ist Patienten mit extraglandulärer Beteiligung vorbehalten. Zur Messung der systemischen Krankheitsaktivität wurde der EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) entwickelt und validiert (29, e7).

Management der Sicca-Symptome

Bei den meisten Patienten besteht das Hauptziel der Therapie in der Verbesserung der Lebensqualität durch die Behandlung der Sicca- und Müdigkeitssymptome. Gleichzeitig ist dies eine sehr anspruchsvolle Aufgabe für Ärzte, da es kaum evidenzbasierte Behandlungsmöglichkeiten gibt und die meisten therapeutischen Ansätze nur symptomatisch sind (Tabelle 2). Die Patientenaufklärung spielt eine wichtige Rolle und konzentriert sich auf die Einhaltung alltäglicher Verhaltensregeln (30), die auf Umweltfaktoren (z. B. Luftbefeuchtung), Prävention (z. B. Fluorid zur Kariesprävention, Raucherentwöhnung) und die Vermeidung von Faktoren, die die Müdigkeit verstärken (z. B, Schlafhygiene) sowie körperliche Fitness (aerobes Ausdauertraining gegen Müdigkeit).

Tabelle 2

Zur Behandlung der Keratoconjunctivitis sicca stehen verschiedene Tränenersatzmittel zur Verfügung. Die Zusammensetzung der Tränenersatzmittel variiert entsprechend der komplexen Physiologie des dreischichtigen präokularen Tränenfilms (Lipidschicht, wässrige Schicht und Mucinschicht). Da immunvermittelte Mechanismen eine zentrale Rolle in der Pathogenese des trockenen Auges spielen, hat die entzündungshemmende Behandlung mit Cyclosporin A-Augentropfen eine große Bedeutung erlangt. Ihre Wirksamkeit wurde in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) nachgewiesen, und auf der Grundlage der Daten aus diesen Studien erhielt die kationische 0,1%ige Cyclosporin A-Emulsion die Zulassung der Europäischen Arzneimittelagentur (31). Zu den zusätzlichen Maßnahmen, die die Lebensqualität dieser Patienten erheblich verbessern, gehören die Verwendung von Punktionsstöpseln und die Anpassung extragroßer Kontaktlinsen („Sklerallinsen“) mit Wasserspeicherfunktion (32). Die Zusammenarbeit mit Augenärzten ist daher unerlässlich.

Xerostomie wird von Zahnärzten und HNO-Ärzten gemeinsam behandelt. Die Oberfläche der Mundschleimhaut ist vergleichsweise groß und es müssen verschiedene Strukturen in der Mundhöhle befeuchtet werden (Zunge, Zähne, Zahnfleisch, Mundschleimhaut). Darüber hinaus variiert die Zusammensetzung des Speichels je nach Funktion und Tageszeit. Ein optimaler therapeutischer Ausgleich der komplexen Funktionen des Speichels kann nicht erreicht werden. Zwei systematische Übersichten über topische/nicht-pharmakologische Behandlungen kommen zu dem Schluss, dass zwar die Symptome gelindert werden können, der Speichelfluss aber nicht gesteigert werden kann (33, 34). Die zahnärztliche Versorgung von Patienten mit Xerostomie stellt eine besondere Herausforderung dar, da der Mangel an Speichel die Verträglichkeit von herausnehmbarem Zahnersatz verringert. Im Gegensatz dazu werden bei Patienten mit Sjögren-Syndrom gute Ergebnisse mit einer Zahnimplantatbehandlung erzielt (35).

Disease-modifying therapy

Die Entscheidung über eine Intensivierung der Behandlung hängt von der Krankheitsaktivität und dem betroffenen Organsystem ab. Die wenigen RCTs, die den Einsatz konventioneller krankheitsmodifizierender Antirheumatika (DMARDs) oder biologischer Wirkstoffe bei Patienten mit Sjögren-Syndrom untersuchten, lieferten jedoch keine schlüssigen Beweise für deren Wirksamkeit (30, 36). Behandlungsentscheidungen beruhen häufig auf Erfahrungen mit verwandten rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. dem systemischen Lupus erythematodes. Analog zu anderen Bindegewebserkrankungen ist Hydroxychloroquin, ein Wirkstoff mit günstigem Nebenwirkungsprofil, das Mittel der Wahl bei verschiedenen leichten bis mittelschweren systemischen Manifestationen wie Arthralgien, Arthritis, Hautveränderungen und Müdigkeit. Das Beispiel Hydroxychloroquin verdeutlicht die Herausforderungen im Hinblick auf das Studiendesign und die Auswahl der Patienten, die von der Behandlung profitieren können. In einer randomisierten kontrollierten Studie zu pSS wurde nach 24 Wochen kein Unterschied zwischen Hydroxychloroquin und Placebo in Bezug auf Sicca-Symptome, Schmerzen und Müdigkeit festgestellt (37). Diese Studie wies jedoch erhebliche Einschränkungen auf: Die Krankheitsaktivität bei diesen Patienten war gering, die Nachbeobachtungszeit kurz und der primäre Endpunkt nicht validiert. Um die Aussagekraft künftiger RCTs, die diese heterogene Krankheit untersuchen, zu erhöhen, ist es wichtig, repräsentative Patientengruppen zu rekrutieren und robuste primäre Endpunkte auszuwählen.

Im Hinblick auf die Müdigkeit zeigte eine Pilotstudie eine mäßige Wirksamkeit von Rituximab (38). Leider wurde dies in einer großen RCT, die einige Jahre später durchgeführt wurde, nicht bestätigt (39).

Die Behandlungsempfehlungen hinsichtlich der Immunsuppression variieren je nach Organbeteiligung (Tabelle 3). Bei Patienten mit schweren Organmanifestationen hat sich der Einsatz von hochdosiertem Methylprednisolon und Cyclophosphamid als wirksam erwiesen. Bei schwerer Vaskulitis, insbesondere bei gleichzeitiger Kryoglobulinämie, sind Rituximab oder Plasmapherese die empfohlenen Behandlungsoptionen. Bei Patienten mit NHL richtet sich die Behandlung nach der Subentität und dem Stadium gemäß den aktuellen Leitlinien zur Behandlung von hämato-onkologischen Erkrankungen.

Tabelle 3

Die empfohlene Behandlung für schwangere Frauen mit Sjögren-Syndrom und einem hohen Risiko für einen kongenitalen Herzblock ist Hydroxychloroquin, um das Risiko zu minimieren; diese Empfehlung basiert jedoch ausschließlich auf Erkenntnissen aus retrospektiven Studien (40).

Neue Behandlungsansätze, die auf pathophysiologische Mechanismen abzielen, werden derzeit in RCTs mit validierten Instrumenten (ESSDAI) evaluiert: Modulation der B-Zell-Hyperaktivität (z. B., Belimumab), die Antagonisierung der T-Zell-Ko-Stimulation (z. B. Abatacept), Effektor-Zytokine (z. B. Interleukin-6-Rezeptor/Tocilizumab; Interferon α/Anifrolumab) sowie die Verhinderung der Bildung ektopischer keimzentrumsähnlicher Strukturen (z. B. Lymphotoxin-βR-Blockade). Diese Studien stehen vor der Herausforderung, die Wirksamkeit für die drei Symptomkomplexe Sicca, Fatigue und extraglanduläre Manifestationen nachzuweisen.

Interessenkonflikterklärung
Prof. Dörner erhielt Beratungshonorare von UCB, Novartis und Roche sowie finanzielle Unterstützung für die Durchführung klinischer Studien von UCB und Novartis.

Prof. Pleyer erhielt Beratungs- und Vortragshonorare von Santen, Théa und Allergan.

Prof. Burmester erhielt finanzielle Unterstützung für die Durchführung von klinischen Studien von Novartis, UCB und Roche.

Dr. Stefanski, Dr. Tomiak und Prof. Dietrich erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskript eingegangen am 13. Dezember 2016; überarbeitete Fassung angenommen am 14. März 2017

Übersetzt aus dem Deutschen von Dr. med. Ralf Thoene.

Korrespondierender Autor
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitätsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Deutschland
[email protected]

Ergänzendes Material
Für eReferenzen siehe:
www.aerzteblatt-international.de/ref2017

eAbbildung:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354