Avbelj und Mitarbeiter (2) fanden signifikante Unterschiede im Verhältnis der drei Konformationen zwischen Dipeptiden verschiedener Aminosäuren und konnten Veränderungen mit der Zusammensetzung, der Temperatur, dem Ionisierungszustand der Seitenkette und der Zusammensetzung des Lösungsmittels messen, die bekanntermaßen die Konformation der ungefalteten Ketten beeinflussen (5). Die Konformation von Resten in kurzen Ketten ist ungefähr so verteilt wie die von Resten in Dipeptiden. Die Wechselwirkung zwischen Resten in kurzen Ketten ist minimal, da die Cα-Atome aufeinanderfolgender Reste durch drei Bindungen getrennt sind, von denen eine die steife Peptidbindung ist (6). Wenn die Ketten länger werden, begünstigen kooperative Wechselwirkungen mittlerer Reichweite die Bildung von Abschnitten mit α-Helixstruktur. Das Ausmaß der Helixbildung erfordert jedoch eine günstige Aminosäurezusammensetzung, was die intrinsische Helixneigung der Reste und Faktoren wie das Vorhandensein von helixstabilisierenden Wechselwirkungen zwischen Seitenketten betrifft. Diese Bedingungen wurden durch umfangreiche Untersuchungen ermittelt (z. B. Ref. 7). Wenn die Ketten noch länger werden, sind zusätzliche weitreichende Wechselwirkungen zwischen den Seitenketten möglich. Insbesondere die Anziehung zwischen hydrophoben Seitenketten kann zur Bildung von kollabierten, aber nicht hoch geordneten Strukturen – so genannten geschmolzenen Kügelchen – führen. Diese geschmolzenen Kügelchen können sich auch als Zwischenstufen bei der Bildung der biologisch aktiven, gefalteten Konformation eines Proteins aus dem ungefalteten Zustand heraus bilden (8).

Noch ist es nicht gelungen, diese Unterschiede in der Konformationspräferenz vollständig mit den Unterschieden in der Molekülstruktur und den molekularen Wechselwirkungen in Verbindung zu bringen, was am besten mit Hilfe von Molekülsimulationen zu erreichen ist. Die verschiedenen weit verbreiteten Kraftfelder stimmen jedoch in Bezug auf die Konformationsverteilungen von Alanin- und Glycin-Dipeptiden in wässriger Lösung nicht gut miteinander überein (9). Avbelj und Mitarbeiter (2) weisen darauf hin, dass die Details der neu gemessenen Verteilungen als Schlüsselreferenz für die Erstellung eines verfeinerten Kraftfelds dienen sollten, das dann mit größerer Sicherheit bei Simulationen von ungefalteten Polypeptiden in Lösung verwendet werden kann. Vor allem aber ist zu erwarten, dass diese erhöhte Genauigkeit die Genauigkeit der Simulation der Faltung kleiner Proteine unter Verwendung der atomaren Darstellung und der expliziten Solvatation erheblich verbessern wird, was in jüngster Zeit dank der Steigerung der Computerleistung und der Verbesserung der Simulationsmethoden erreicht wurde (10, 11). Die routinemäßige Strukturbestimmung kleiner Proteine durch simulierte Faltung als Alternative zur Röntgenkristallographie und NMR-Spektroskopie scheint in greifbare Nähe zu rücken. Die Genauigkeit der bei diesen Simulationen verwendeten Kraftfelder wird dann von größter Bedeutung sein.