I den foreliggende undersøgelse, fokuserede vi på den sammenlignende ydeevne af forskellige formler til estimering af 24-timers kreatinin-ekstration hos hospitalsindlagte hypertensive patienter og bekræftede deres anvendelighed i denne population, men viste også betydelige forskelle mellem formlerne.

For at sammenligne estimeret versus målt 24 hrUCr for hver formel beregnede vi flere parametre, herunder Pearson-korrelationskoefficienten, den gennemsnitlige bias og 95%-grænserne for overensstemmelse ved Bland-Altman-metoden23,24, gennemsnittet af de absolutte forskelle mellem målt og estimeret 24 hrUCr og procentdelen af estimeret 24 hrUCr inden for 15% (P15), 30% (P30) og 50% (P50) af det målte 24 hrUCr. Af de tre sidstnævnte parametre anså vi P30 for at være den mest klinisk anvendelige tærskel for fejlene ved individuel 24 hrUCr-estimation ved hjælp af forskellige formler. I tidligere undersøgelser var P30 et almindeligt anvendt kriterium til at vurdere nøjagtigheden af ligninger til estimering af glomerulær filtrationshastighed (GFR)25,26 og udgjorde dermed en reference for sammenligninger mellem forskellige estimeringsligninger.

Evaluering af præcision og bias af 24 hrUCr-estimeringsformler afhænger af, om referenceprøven af 24-timers urin blev indsamlet nøjagtigt. Der kan forekomme både under- og overudtagning af 24-timers urinen1,2,3 , og underudtagning blev rapporteret at påvirke så mange som 30 % af indsamlingerne27. For at reducere bias i forbindelse med potentiel under- eller overindsamling af 24-timers urin inkluderede vi kun patienter, hvor det målte 24-timersUCr lå inden for de forventede intervaller, hvilket indikerer, at 24-timers urinsamlingen var fuldstændig. Der er imidlertid rapporteret forskellige referenceintervaller for det faktisk målte 24 hrUCr i litteraturen28,29 , og i de undersøgelser, hvor de evaluerede formler blev udviklet, blev der også anvendt forskellige inklusions-/eksklusionskriterier baseret på det faktisk målte 24 hrUCr19,20. Ud over hovedanalysen med Mayo Clinic28’s inklusionskriterier udførte vi derfor en følsomhedsanalyse, hvor vi gentog vores formelsammenligning i alle patienter og i to undergrupper defineret ved hjælp af alternative inklusionskriterier af Imbembo og Walser29 og af Gerber og Mann19.

I vores hovedanalyse var de bedste formler CKD-EPI-formlen og Rule-formlen, mens Gerber-Mann-formlen var klart ringere, ligesom de asiatiske formler (Tanaka og Kawasaki). Den største ulempe ved CKD-EPI- og Rule-formlerne var, at de begge havde en tendens til at undervurdere 24 hrUCr med højere udskillelsesværdier, som det fremgik af en visuel inspektion af hældningen af regressionslinjerne i Bland-Altman-plottet. To af de ældre formler (Cockcroft-Gault og Walser) var lidt dårligere med hensyn til den gennemsnitlige bias, gennemsnittet af de absolutte forskelle mellem målt og estimeret 24 hrUCr, 95 %-grænserne for overensstemmelse og P30, men undervurderede ikke 24 hrUCr med højere udskillelsesværdier. Resultaterne af formelsammenligningen i alle patienter og i den delmængde, der er defineret ved de alternative inklusionskriterier af Imbembo og Walser29 , lignede generelt resultaterne af hovedanalysen. Der blev imidlertid opnået forskellige resultater, da vi sammenlignede forskellige formler hos patienter udvalgt ved hjælp af de alternative inklusionskriterier af Gerber og Mann19 , idet undersøgelsespopulationen blev begrænset til de personer med den højeste 24 hrUCr i forhold til kropsvægt. I denne relativt lille delmængde af patienter var den bedste formel Gerber-Mann-formlen efterfulgt af de asiatiske formler, mens andre formler var langt mindre præcise.

Vores resultater synes at indikere, at på individuelt niveau er præcisionen af estimering af 24 hrUCr hos hypertensive patienter ved hjælp af de bedste formler, selv om den ikke er ideel på grund af undervurdering med højere udskillelsesværdier, generelt lig med præcisionen af etablerede kliniske værktøjer såsom GFR-estimeringsligninger20,25 , som anses for at være tilstrækkeligt præcise til klinisk brug. Desuden tyder den observerede overensstemmelse mellem estimeret og målt 24 hrUCr på, at hos hypertensive patienter kan estimering af 24 hrUCr ved hjælp af formler baseret på demografiske og antropometriske variabler faktisk lette vurderingen af fuldstændigheden af 24-timers urinopsamlinger (udført af en hvilken som helst klinisk årsag)20.

De observerede forskelle i ydeevne mellem forskellige formler kan være relateret til metodologiske forskelle mellem disse formler, herunder valget af demografiske og antropometriske variabler, størrelsen og den etniske sammensætning af en prøve, der anvendes til at udlede en formel, nyrefunktionen i udviklingskohorten, eksistensen af en uafhængig valideringskohorte og pålideligheden af 24-timers referenceurinopsamlingen13,14,16,19,20,21. Af de to bedste formler i vores undersøgelse blev den ene (Rule) udviklet hos 664 sunde, ikke-hispaniske hvide personer fra USA’s (USA) almindelige befolkning (gennemsnitsalder 55 ± 20 år, 51 % kvinder) med generelt normal nyrefunktion (gennemsnitligt serumkreatininniveau 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9 % af personerne med GFR <60 mL/min/1,73 m2)21. Der blev ikke givet nogen data om prævalensen af hypertension, men den kan forventes at svare til den prævalens, der er rapporteret i den generelle amerikanske befolkning. Den anden bedste formel (CKD-EPI) blev udviklet på grundlag af data indsamlet hos 1644 patienter fra tre amerikanske forsøg med nyresygdomme (gennemsnitsalder 44 ± 14 år, 41 % kvinder, 11 % sorte, serumkreatininniveau i median 1,4 mg/dl), men med et bredt spektrum af GFR-værdier (herunder 40 % af forsøgspersonerne med GFR >60 mL/min/1,73 m2, 60 % med GFR <60 mL/min/1,73 m2 og 25 % med GFR <30 mL/min/1,73 m2)20 . Der blev ikke givet detaljerede data om andelen af hypertension hos disse forsøgspersoner, men de oprindelige forsøg blev udført i populationer med diabetes, kronisk nyresygdom (CKD) og/eller diabetisk nefropati, så andelen af hypertensive kan forventes at være højere sammenlignet med den generelle population, men mindre end i vores undersøgelsespopulation. Sammenlignet med de populationer, hvor CKD-EPI- og Rule-formlerne blev udviklet, var vores undersøgelsespopulation således generelt ens med hensyn til alder, forholdet mellem kvinder og mænd og racekarakteristika, mens andelen af patienter med nyrefunktionsforstyrrelser i vores undersøgelsespopulation var lavere sammenlignet med den population, der blev undersøgt af Ix et al. (CKD-EPI-ligningen)20 , men højere sammenlignet med den generelle befolkningsudvælgelse i undersøgelsen af Rule et al.21.

Tanaka- og Kawasaki-ligningerne blev udviklet i sunde asiatiske befolkninger7,8 , men deres tilsvarende ligninger for kalium og natrium har været genstand for megen forskning også i ikke-asiatiske befolkninger22,30 . Navnlig blev Kawasaki-formlen valgt til spoturinmålingbaseret estimering af 24-timers urinudskillelse af natrium og kalium i en række store verdensomspændende observationsanalyser for at evaluere sammenhængen mellem urinenatrium og kalium og kardiovaskulære hændelser31,32,33 , men i vores undersøgelsespopulation var præcisionen af dens 24 hrUCr-estimulerende komponent ringere sammenlignet med en række andre formler.

Af særlig interesse er Gerber-Mann-formlen, da den blev udviklet i en population, der lignede vores patienter meget med hensyn til alder, body mass index, mand/kvinde-forhold, nyrefunktion og en høj andel af hypertensive, den gav resultater, der adskilte sig fra mange andre formler, og dens udvikling var baseret på specifikke metodologiske antagelser, der sandsynligvis påvirkede vores resultater med denne formel. Gerber og Mann19 anvendte restriktive inklusionskriterier for det faktisk målte 24 hrUCr, som formodedes at indikere fuldstændighed af 24-timers urinopsamlinger. Disse kriterier henviser imidlertid til raske unge mænd og kvinder34 og gælder ikke nødvendigvis lige så godt for en midaldrende, overvægtig og for det meste hypertensiv population, som i vores undersøgelse og i Gerber og Mann19s undersøgelse. Det er således muligt, at Gerber og Mann ikke kun udvalgte komplette opsamlere, som det var hensigten, men også dem med andre karakteristika, såsom yngre alder, bedre bevaret nyrefunktion eller højere muskelmasse14,21 i forhold til de populationer, hvor andre formler blev udviklet. Vores resultater viser, at hvis en formel blev udviklet ved hjælp af sådanne restriktive kriterier for inklusion af forsøgspersoner, baseret på data indsamlet hos forsøgspersoner med det højeste 24 hrUCr pr. kropsvægt (uanset om sidstnævnte virkelig afspejlede fuldstændigheden af 24-timers urinopsamling eller var relateret til andre forsøgspersonkarakteristika), vil den ikke nødvendigvis fungere lige godt hos personer med et gennemsnitligt lavere 24 hrUCr pr. kropsvægt, som f.eks. den hypertensive population i vores undersøgelse.

Som angivet af Gerber og Mann blev problemet med ufuldstændige indsamlinger under udviklingen af ligningerne måske faktisk ikke behandlet tilstrækkeligt i de tidligere undersøgelser19. Af de to bedste formler i vores undersøgelse blev CKD-EPI-formlen udviklet ved hjælp af meget liberale inklusionskriterier for reference-24-timers-UCR20 , og Rule-formlen blev udviklet ved hjælp af ambulante 24-timers-urinopsamlinger som reference, og forfatterne gav ingen oplysninger om vurderingen af fuldstændigheden af disse urinopsamlinger21. På den anden side kan det hævdes, at Gerber og Mann’s kriterier for fuldstændighed af 24-timers urinopsamling måske faktisk var for restriktive. På grund af de stationære omgivelser i vores undersøgelse synes det usandsynligt, at kun 37 % af patienterne ville give en fuldstændig 24-timers urinopsamling, som det burde kunne udledes på baggrund af disse kriterier.

Vores resultater kan sammenlignes med tidligere offentliggjorte sammenligninger af nogle af disse formler, som for det meste er udført hos CKD-patienter20,35 , men ingen af dem omfatter Gerber-Mann-formlen og de asiatiske formler. Fem formler blev inkluderet i undersøgelsen af Ix et al.20 , som udviklede CKD-EPI-formlen. I deres undersøgelse var den gennemsnitlige bias for CKD-EPI-formlen -10 mg/d, og P30 var 79 %, hvilket generelt svarer til vores estimater. For de fire andre formler, der blev evalueret i denne undersøgelse (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser og Rule), varierede den gennemsnitlige bias fra -28 mg/d til 63 mg/d, og P30-værdierne varierede fra 76 % til 81 %, hvilket igen svarer meget til vores resultater.

Så vidt vi ved, er forskellige 24 hrUCr-estimationsformler aldrig blevet sammenlignet hos patienter med hypertension. Disse formler er imidlertid potentielt nyttige hos hypertensive patienter af to vigtige grunde, hvilket berettiger, at de undersøges i en hypertensiv kohorte. For det første kan deres anvendelse reducere eller fjerne behovet for at foretage 24-timers urinopsamling for at måle udskillelsen af nogle parametre, der almindeligvis evalueres hos hypertensive patienter (f.eks. 24-timers urinudskillelse af natrium eller kalium), da der så kan anvendes spoturinmålinger til dette formål i stedet for en 24-timers urinopsamling12. For det andet er der, hvis der af kliniske årsager foretages en 24-timers urinopsamling hos sådanne patienter, behov for at kontrollere, om opsamlingen har været fuldstændig, og dette er ikke altid let at opnå i klinisk praksis (f.eks. når patienten opsamler 24-timers urin på ambulant basis). I denne henseende kan estimering af 24 hrUCr ved hjælp af formler baseret på demografiske og antropometriske variabler gøre det lettere at vurdere, om en 24-timers urinopsamling er fuldstændig, også hos hypertensive patienter, sådan som det tidligere er blevet foreslået for patienter med CKD20. Vores undersøgelse giver derfor den første vurdering af bias, præcision og nøjagtighed af en række tilgængelige 24 hrUCr-estimeringsligninger hos hypertensive patienter.

Af flere grunde kan der ikke forventes en perfekt overensstemmelse mellem estimeret og målt 24 hrUCr, uanset hvilken formel der anvendes. Disse omfatter ligningernes iboende upræcision, iboende variation af 24 hrUCr og fejl i urinopsamling til bestemmelse af det faktiske 24 hrUCr. Når serumkreatininniveauet er ved steady state, afhænger 24 hrUCr hovedsagelig af den endogene kreatininproduktion, som i høj grad er en funktion af muskelmasse21 og varierer efter alder, køn, kropsvægt, race13,14,15,16 og andre faktorer. Demografiske og antropometriske variabler anvendes i ligninger, fordi de er let tilgængelige og korrelerer med muskelmasse, som er den primære kilde til kreatininproduktion, men denne korrelation er ufuldkommen. Muskelmassen selv er også blevet medtaget i nogle ligninger til estimering af 24-timersUCr-værdien, enten målt ved dual-energy X-ray absorptiometry21 eller taget i betragtning mere indirekte, f.eks. som kropscellemasse målt ved elektrisk impedansanalyse af hele kroppen36. I undersøgelsen af Rule21 var modelpasningen for 24 hrUCr estimeret med alder og køn imidlertid lig med den model, der blev estimeret med målt muskelmasse. Desuden er kvantitative oplysninger om muskelmasse normalt ikke rutinemæssigt tilgængelige i klinisk praksis. På den anden side understreges betydningen af muskelmasse som den vigtigste bidragsyder til individuel 24 hrUCr af det faktum, at den største ulempe ved de bedste formler i vores undersøgelsespopulation faktisk var en undervurdering af 24 hrUCr hos dem med den højeste målte 24 hrUCr (hvilket måske afspejler den højeste relative muskelmasse), hvor Gerber-Mann-formlen (som måske er udviklet hos personer med relativt høj muskelmasse) til gengæld var den bedste. Måske kunne man tilbyde forskellige ligninger for de forsøgspersoner med mere vs. mindre muskuløs kropsbygning for at forbedre præcisionen af individuelle 24 hrUCr-estimater, og nogle nyere data36 tyder på, at indirekte estimering af muskelmasse kunne tilbyde en vis løsning.

Trods tilnærmelsesmulighederne ved de ovennævnte demografiske og antropometriske korrelater kan 24 hrUCr vise en vis variation i forhold til andre faktorer, der ikke er medregnet i formlerne, såsom dag-til-dag-variation i kost (proteinindtag), fysisk aktivitet og følelsesmæssig stress17,18, og der er påvist intraindividuel døgn-, time-til-time- og dag-til-dag-variation af urin-kreatininudskillelseshastigheden37. Desuden kan forskellige sygdomstilstande have en indvirkning på muskelmassen. For eksempel har patienter med CKD lavere 24 hrUCr end patienter uden CKD38 , og 24 hrUCr kan falde med progression af nyresygdom på grund af øget extrarenal nedbrydning af kreatinin39.

Med hensyn til generaliserbarhed/anvendelighed af vores resultater blev vores undersøgelse udført på uselekterede hospitalsindlagte hypertensive patienter, som blev underkastet klinisk og diagnostisk evaluering udført på rutinemæssig basis uden særlig overvågning af 24-timers urin og anden klinisk dataindsamling. Derfor kan vores resultater forventes at være repræsentative for den reelle nøjagtighed af måling og estimering af 24 hrUCr i rutinemæssig klinisk praksis på indlagte hospitaler. Patienterne i vores undersøgelse blev indlagt på grund af typiske problemer, som man ser i en specialiseret hypertensionstjeneste for indlagte patienter, for det meste svært kontrollerbar hypertension eller mistanke om sekundær hypertension. Således var undersøgelsespopulationen efter vores mening generelt repræsentativ for kaukasiske patienter med hypertension, der modtager specialiseret behandling, som f.eks. ydes af hypertensionsspecialister eller specialiserede stationære hypertensionsenheder, og vores resultater kan generaliseres til en sådan population. Spørgsmålet om repræsentativiteten af vores undersøgelsespopulation på nationalt plan blev diskuteret mere detaljeret i vores tidligere artikel12.

Begrænsninger i undersøgelsen

En begrænsning ved estimering af 24 hrUCr ved hjælp af kropsvægtbaserede formler er den forventede forskel i kreatininudskillelse mellem to personer med samme vægt, hvoraf den ene er mere overvægtig og den anden mere muskuløs. Det kan således forventes, at den estimerede 24 hrUCr vil være undervurderet hos en mere muskuløs person og overvurderet hos en mere overvægtig person. Vi kontrollerede ikke for forskellige faktorer, der potentielt påvirker kreatinindannelse/urinudskillelse, såsom kost og fysisk aktivitet, men disse faktorer kan forventes at have den samme virkning på alle formler, og deres variabilitet er reduceret i hospitalsmiljøer. Vi medtog ikke formler uden antropometriske variabler, der afspejler kropsstørrelsen40,41 , og formler, der omfatter parametre, som ofte ikke er rutinemæssigt tilgængelige, såsom serumfosfor20 og estimater af muskelmasse21,36 . Reference 24 hrUCr-målinger blev udført i en enkelt 24-timers urinsamling. Urinopsamlingen blev ikke direkte overvåget, og vi kan ikke udelukke opsamlingsfejl. Para-aminobenzoesyre kunne ikke anvendes til at vurdere fuldstændigheden af 24-timers urinopsamling2 af logistiske og økonomiske årsager. I et forsøg på at reducere 24-timers urinopsamlingsfejl inkluderede vi imidlertid kun patienter med 24 hrUCr, der opfyldte de specifikke inklusionskriterier. Endelig er vores resultater muligvis ikke repræsentative for populationer med andre racemæssige/etniske karakteristika.

Summarum og konklusioner

I denne undersøgelse blev præstationen af otte formler til estimering af 24 hrUCr baseret på demografiske og antropometriske variabler sammenlignet hos indlagte hypertensive patienter. Vi bekræftede den generelle anvendelighed af 24 hrUCr-estimeringsformler i denne population, men fandt også betydelige forskelle mellem dem, idet den bedste, men ikke ideelle var CKD-EPI- og Rule-formlerne. I modsætning hertil var Gerber-Mann-formlen den bedste i en analyse, der var begrænset til personer med den højeste målte 24 hrUCr i forhold til kropsmasse, en potentiel indikator for fuldstændig 24-timers urinopsamling, men også en klar korrelat af muskelmasse. De markant forskellige resultater, der er opnået med Mann-Gerber-formlen, kan sandsynligvis forklares ved restriktive inklusionskriterier for fuldstændigheden af den 24-timers referenceurinindsamling, der blev anvendt til udvikling af denne formel. Vores resultater tyder på, at hvis en formel til estimering af 24-timers-UCR anvendes i en population med et andet gennemsnitligt 24-timers-UCR end den population, som den blev udledt fra, påvirkes præcisionen af estimaterne betydeligt.

Det kan også spekuleres, at spørgsmålet om fuldstændigheden af de 24-timers referenceurinsamlinger, der anvendes til udvikling af forskellige formler, måske ikke er blevet behandlet tilstrækkeligt i tidligere undersøgelser, og der er et potentiale for at forbedre sådanne formler ved at tage højde for denne faktor. Endelig tyder den observerede overensstemmelse mellem estimeret og målt 24 hrUCr på, at hos hypertensive patienter kan estimering af 24 hrUCr ved hjælp af formler baseret på demografiske og antropometriske variabler faktisk lette vurderingen af fuldstændigheden af 24-timers urinopsamlinger, der udføres af kliniske årsager.