Studiemiljø

Undersøget vil blive gennemført på ca. 30 konsulentledede barselsafdelinger i England og Wales. En liste over de deltagende undersøgelsessteder findes på undersøgelsens websted: www.npeu.ox.ac.uk/pitches.

Inklusionskriterier

Kvinder vil blive anset for at kunne indgå i forsøget, hvis de opfylder følgende kriterier:

• ICP (pruritus med forhøjet serumgaldesyre over den øvre grænse for normalværdi for det lokale laboratorium)

• 20+ 0 til 40+ 6 ugers gestation på randomiseringsdagen (se bemærkning nedenfor om gestationsalder)

• Ingen kendt dødelig fosteranomali

• Singleton- eller tvillingegraviditet

• Alder 18 år eller derover

• Kunne give skriftligt informeret samtykke

Udelukkelseskriterier

Kvinder vil blive udelukket fra forsøget, hvis:

• Der er allerede truffet en beslutning om fødsel inden for de næste 48 timer

• Der er en kendt allergi over for nogen komponent i UDCA- eller placebo-tabletterne

• Der er en triplet eller højere-orden flerfoldsgraviditet

Intervention

Det forsøgsmedicinske produkt (IMP) er ursodeoxycholsyre (UDCA) eller matchende placebo, fremstillet og leveret af Dr. Falk Pharma, GmBH. Det seneste produktresumé for UDCA kan findes på http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444. Mulige bivirkninger omfatter gastrointestinale forstyrrelser (rapporteret som almindelige, dvs. ≥ 1/100 til < 1/10 patienter) eller hud- og subkutane forstyrrelser (rapporteret som meget sjældne, dvs. < 1/10.000 patienter), som anført i produktresuméet.

Formulering og pakning

I behandlingsarmen indeholder hver filmovertrukken tablet det aktive stof: 500 mg UDCA og de inaktive ingredienser magnesiumstearat, polysorbat 80, providon K 25, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidal vandfri silica, crospovidon og talkum. I kontrolarmen er der en tilsvarende placebotablet, som har samme farve og form som behandlingsarmen, og som indeholder de inaktive ingredienser: magnesiumstearat, polysorbat 80, providone K 25, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidal vandfri silica, crospovidon og talkum. Overtrækningsingredienserne for begge dele er talkum, hypromellose og macrogol 6000. IMP vil blive pakket i polyethylenflasker med høj tæthed med 32 tabletter pr. flaske og vil blive administreret oralt. IMP kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Dosering

Startdosis vil være 1000 mg dagligt (500 mg to gange dagligt), som øges i intervaller på 500 mg dagligt hver 3.-14. dag, hvis der ikke sker nogen biokemisk eller klinisk forbedring, baseret på klinisk beslutning, til højst 2000 mg dagligt. Dosis af IMP kan nedsættes til 500 mg dagligt. Opdelte doser vil blive fordelt jævnt over hele dagen. Det er ikke nødvendigt at tage det med eller uden mad, og dette vil blive overladt til deltagernes præferencer. IMP vil blive fortsat indtil fødslen. Behandlingens varighed vil variere fra 1 dag til højst 22 uger for en deltager, der randomiseres ved 20 ugers graviditet, og som ikke føder før 42 uger. Ved hvert prænatalt opfølgningsbesøg med et medlem af forskningsteamet vil kvinderne blive spurgt om den procentdel af IMP, som de har taget siden deres sidste besøg, og dette vil blive registreret.

Studieprocedurer

Rekruttering, egnethed og samtykke

Medarbejdere fra forskningsteamet vil give en fuldstændig mundtlig forklaring og skriftlig beskrivelse af forsøget til kvinder, der opfylder inklusionskriterierne (som ovenfor). Kvinden får tilstrækkelig tid til at overveje oplysningerne og til at beslutte, om hun vil deltage i forsøget. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra kvinden, og det vil blive indhentet af en behørigt uddannet læge. Baseline-data, herunder alle demografiske data, galdesyrekoncentrationer i serum og leverfunktionstest, samt en visuel analog score for kløe (værste kløe i de sidste 24 timer), som kvinden udfylder, vil blive indtastet i en webbaseret database af medlemmer af forskerteamet på tidspunktet for indskrivning til undersøgelsen. Når disse oplysninger er udfyldt, vil databasen udstede et pakningsnummer til det lokale sygehusapotek med henblik på udlevering.

Deltagerne vil blive gennemgået ved rutinemæssige besøg på klinikken indtil fødslen. Serumgaldesyrer og leverfunktionstest vil blive overvåget i overensstemmelse med sædvanlig klinisk praksis. Kvinden vil blive bedt om at angive en værdi for den værste kløe, hun har følt i de foregående 24 timer. Dosis af forsøgslægemidlet (IMP) vil blive ændret efter den ansvarlige klinikers skøn. Hvis den maksimale dosis af lægemiddelpræparatet er nået, kan det overvejes at tilføje anden behandling, f.eks. rifampicin, ud over forsøgsbehandlingen uden at bryde tildelingskoden. Resten af den prænatale behandling, især tidspunktet for og den måde, hvorpå fødslen skal foregå, vil blive overladt til den ansvarlige klinikers skøn. En tidsplan for deltagerindskrivning, interventioner og vurderinger i forsøget er vist i fig. 1.

En kvinde vil frit kunne trække sig ud af det kliniske forsøg på et hvilket som helst tidspunkt uden at skulle give nogen begrundelse eller forklaring; og at denne beslutning ikke vil påvirke noget aspekt af hendes igangværende kliniske behandling. Kvinder, der trækker sig ud, vil blive spurgt, om de er villige til, at deres resultater indsamles ved hjælp af en journalgennemgang. Hvis der er tilstrækkelig tid inden for den eksisterende tidslinje for undersøgelsen, vil der blive rekrutteret yderligere deltagere op til det antal kvinder, der har afbrudt interventionen eller trukket sig tilbage.

Resultaterne vil blive registreret i den webbaserede database ved hjælp af en gennemgang af journalnotater af uddannede forskere efter udskrivelsen af moderen og barnet.

Forsøgets afslutning vil blive defineret som den dato, hvor forsøgsdatabasen er låst. Der vil blive afgivet en erklæring om forsøgets afslutning til Medicines and Healthcare products Regulatory Agency og den godkendende forskningsetiske komité.

Resultater

Det primære perinatale resultat er en sammensætning af perinatal død (som defineret ved fosterdød in utero efter randomisering eller kendt neonatal død op til 7 dage) eller for tidlig fødsel (mindre end 37 ugers gestation) eller indlæggelse på neonatalafdeling i mindst 4 timer (fra barnets fødsel til udskrivelse fra hospitalet). Hvert spædbarn vil kun blive talt én gang inden for denne sammensætning.

De sekundære moderlige resultater er:

• Moderlig serumkoncentration (mellem randomisering og fødsel) af følgende biokemiske sygdomsindekser: galdesyrer; alanin transaminase; aspartat transaminase; total bilirubin; gamma-glutamyltransferase

• Kløe mellem randomisering og fødsel, målt ved den værste kløeepisode i løbet af de seneste 24 timer (millimeter på en visuel analog skala, vurderet ved klinikbesøg)

• Gestationel diabetes mellitus

• Måde, hvorpå fødslen startede

• Overslagsmæssigt blodtab efter fødslen

De sekundære perinatale resultater på kort sigt er:

• In utero føtal død efter randomisering

• For tidlig fødsel (mindre end 37 ugers gestation)

• Kendt neonatal død op til 7 dage

• Indlæggelse på neonatalafdeling i mindst 4 timer indtil udskrivelse af spædbarn fra hospitalet

• Fødselsmåde klassificeret som spontan vaginal fødsel, instrumentel vaginal fødsel eller kejsersnit

• Totalt antal nætter på neonatalafdelingen

• Fødselsvægt

• Fødsels- vægtcentile

• Gestational alder ved fødslen

• Forekomst af mekonium

• APGAR-score ved 5 min

• Umbilisk arteriel pH ved fødslen

De følgende sekundære resultater vil kun blive beskrevet, og der vil ikke blive foretaget nogen formel statistisk analyse, der sammenligner grupperne:

Maternal

• Maksimal dosis af forsøgsmedicin, der kræves

• Behov for yderligere behandling for kolestase

• Bedømmelse af myometriale sammentrækninger ved kardiotokografi ca. 1 uge (3-14 dage) efter randomisering

• Grund for induktion eller præ-fødsel kejsersnit

• Død hos moderen

Perinatal

• Kendt neonatal død op til 28 dage

• Antal nætter i hver kategori af pleje (intensiv, højt afhængighedsniveau, special, overgangs- og normalbehandling)

• Behov for supplerende ilt før udskrivelse

• Antal dage, hvor der er behov for supplerende ilt

• Behov for ventilationsstøtte

• Normal hjerneultralydsscanning

• Bekræftet sepsis (positive blod- eller cerebrospinalvæskekulturer)

• Nekrotiserende enterocolitis (Bell’s stadie 2 og 3)

• Krampeanfald (bekræftet ved elektroencefalografi eller med behov for antikonvulsiv behandling)

• Encefalopati (behandlet med hypotermi)

• Andre indikationer og hoveddiagnoser, der medfører indlæggelse på neonatalafdeling i mindst 4 timer

Følgende forbrug af sundhedsressourcer efter indskrivningen vil blive registreret med henblik på økonomisk analyse:

• Mor: samlet antal overnatninger (prænatal, intrapartum og postnatal) sammen med plejeniveauet, herunder intensivafdeling for voksne; fødselsmåde

• Spædbarn: samlet antal overnatninger for spædbarnet på neonatalafdelingen sammen med plejeniveauet (f.eks.f.eks. neonatal intensivafdeling)

• Udgifterne til UDCA i interventionsgruppen

Alle primære og sekundære resultater vil blive taget i betragtning indtil spædbarnets udskrivning til hjemmet (fra det hospital, hvor fødslen fandt sted) eller overførsel til et andet hospital.

Stikprøvestørrelse

Vi vil rekruttere 580 kvinder i alt; dette vil give mulighed for, at 5 % af spædbørnene går tabt til opfølgning, og er et konservativt skøn, da nogle kvinder vil have tvillingegraviditeter. Stikprøvestørrelsen er baseret på den seneste Cochrane-metaanalyse . Denne omfatter de forsøg, der er rapporteret i den tidligere metaanalyse, med tilføjelse af det største forsøg, der blev offentliggjort i 2012 af vores gruppe . Ud fra disse data anslår vi, at hændelsesraten for det primære resultat (en sammensætning af perinatal død eller for tidlig fødsel (mindre end 37 ugers gestation) eller indlæggelse på neonatalafdeling) for børn af ubehandlede kvinder er 40 % med en plausibel og relevant reduktion til 27 % for børn af kvinder behandlet med UDCA, hvilket svarer til en absolut risikoreduktion på 13 % og en risikokvotient (RR) på 0,675. Dette er konservativt sammenlignet med de effektstørrelser, der blev set i Cochrane-metaanalysen for de tre individuelle endepunkter (RR 0,31, 0,46 og 0,48 for henholdsvis perinatal død, for tidlig fødsel og indlæggelse på neonatalafdeling). Der kræves 550 spædbørn af kvinder med ICP (275 pr. gruppe) for at have 90 % chance for at påvise en reduktion i det primære resultatmål fra 40 % i kontrolgruppen til 27 % i den behandlede gruppe som signifikant på det dobbeltsidede 5 %-niveau. Hvis der tages højde for 5 % tabte til opfølgning, kræver det en samlet stikprøvestørrelse på 580 spædbørn (290 pr. gruppe).

Dette antal giver os også mulighed for at se på komponenterne i de sammensatte endepunkter: Et forsøg, der vurderer 550 spædbørn, vil have 89 % styrke til at påvise en reduktion i indlæggelsesraten på neonatalafdelingen fra 17 til 8 % og 99 % styrke til at påvise en reduktion i for tidlig fødsel fra 41 til 23 % (baseret på Cochrane-metaanalysen ), begge effektstørrelser af samme størrelsesorden som den, der blev påvist i vores tidligere forsøg. Vi forventer ikke nok perinatale dødsfald til pålideligt at påvise en plausibel behandlingseffekt, men vi har medtaget dette på grund af dets kliniske betydning og vil rapportere det særskilt.

Veforsøget vil blive gennemført på ca. 30 konsulentledede barselsafdelinger i England og Wales for at opnå denne stikprøvestørrelse inden for den forventede tidsramme. Vores tidligere pilotforsøg har bekræftet, at kvinder og klinikere er villige til at deltage i dette randomiserede kontrollerede forsøg, og vi har brugt rekrutteringsskøn fra dette forsøg sammen med forsøgsledelseserfaring og ekspertise i Co-investigator Group til at informere om strategier til at nå den krævede målstørrelse.

Randomisering

Ordningsforholdet mellem interventions- (UDCA) og kontrolarme (placebo) vil være 1:1. Randomiseringen vil blive styret via en sikker webbaseret randomiseringsfacilitet. Der vil blive anvendt en minimeringsalgoritme for at sikre balance mellem grupperne med hensyn til undersøgelsescenter (ca. 30 centre), gestationsalder ved randomisering (< 34, 34 til < 37, ≥ 37 ugers gestation), enkeltføtal graviditet versus flerføtal graviditet og højeste serumgaldesyrekoncentration før randomisering (< 40 μmol/L, ≥ 40 μmol/L).

Minimeringsalgoritmen vil blive genereret af MedSciNet, som vil indeholde tildelingskoden. Forskningsteams på stederne vil kontakte kvinderne for at bekræfte, at de er støtteberettigede, og interventionen vil blive tildelt ved hjælp af den webbaserede randomisering for at give et alfanumerisk pakningsnummer, som vil korrelere med en pakke, der skal udleveres af det pågældende stedets apotek. Forsøget er tredobbelt maskeret: forsøgsdeltagere, kliniske behandlere, resultatbedømmere og dataanalytikere vil alle være maskeret med hensyn til tildeling.

Der vil være mulighed for at bryde kodekoden i nødstilfælde, men klinikere, der anmoder om afmaskering, skal være overbevist om, at der er tale om en ægte nødsituation, og at viden om behandlingstildelingen (enten UDCA eller placebo) er nødvendig for at vejlede den relevante kliniske behandling af deltageren. I nogle tilfælde kan dette opnås uden afblinding ved at stoppe den tildelte behandling og behandle deltageren med UDCA.

Analyse

Analyse og præsentation af resultaterne vil følge de mest aktuelle anbefalinger fra CONSORT-gruppen (Consolidated Standards of Reporting Trials). Alle detaljer om den statistiske analyseplan findes i Additional file 1: Text S1. Analyserne vil blive gennemført i Stata® version 13.1 eller senere. Umaskerede data vil kun blive stillet til rådighed for analyse efter fuld databaselåsning (efter at alle dataresultater er blevet gennemført) eller efter anmodning fra datatilsynsudvalget. Alle analyser vil følge intention-to-treat-princippet, dvs. alle randomiserede kvinder (og spædbørn) vil blive analyseret i henhold til den behandling, de blev tildelt, uanset hvilken behandling de modtog, eller om de overhovedet modtog nogen behandling.

Demografiske og kliniske data vil blive opsummeret med antal og procentdel for kategoriske variabler, gennemsnit med standardafvigelser for normalfordelte kontinuerte variabler og medianer med interkvartilintervaller eller simple intervaller for andre kontinuerte variabler. Alle sammenlignende analyser vil blive udført med justering for minimeringsfaktorer ved randomiseringen . Center vil blive medtaget som en tilfældig effekt. Der vil blive præsenteret både ujusterede og justerede effektestimater, men den primære konklusion vil være baseret på de justerede estimater.

Binære resultater vil blive analyseret ved hjælp af log binomiale regressionsmodeller. Resultaterne vil blive præsenteret som justerede risikokvoter plus konfidensintervaller. Hvis en model ikke konvergerer, vil der blive anvendt en Poisson-regressionsmodel med robust variansestimation . Kontinuerlige resultater vil blive analyseret ved hjælp af lineære regressionsmodeller, og resultaterne vil blive præsenteret som justerede forskelle i gennemsnit med konfidensintervaller. Kontinuerlige resultater vil ikke blive kategoriseret med henblik på statistisk testning, medmindre de på forhånd er specificeret som et resultat (og er klinisk relevante). Ujusterede medianforskelle med konfidensintervaller vil blive præsenteret for skæve kontinuerte variabler, og der vil blive præsenteret en justeret analyse ved hjælp af kvantilregression, hvis det er muligt. Ved analyse af resultater, der måles gentagne gange over tid (kløens sværhedsgrad og biokemiske målinger), vil der blive anvendt analysemetoder med gentagne målinger. Alternativt, hvis dataene er stærkt skæve, vil geometriske gennemsnit af observationerne efter randomiseringen blive rapporteret, og forsøgsarmene vil blive sammenlignet ved hjælp af et geometrisk gennemsnitskvotient, justeret for baselinemål og minimeringsfaktorer.

Analysen af perinatale resultater vil omfatte alle spædbørn født af en randomiseret mor, så nævneren vil være antallet af spædbørn. For disse resultater vil der blive taget højde for korrelationer mellem tvillinger i den justerede model ved at indlejre tvillingeklynge som en tilfældig effekt inden for centret. Der vil også blive justeret for multiplicitet (flerfødt graviditet) som en fast effekt i modellerne.

Forudspecificeret subgruppeanalyse

Forudspecificerede subgruppeanalyser vil blive udført for det primære resultat og dets komponenter, galdesyre- og kløe-resultaterne, ved hjælp af den statistiske test for interaktion (eller test for trend). Binære resultater vil blive præsenteret som risikokvotienter med konfidensintervaller på et skovplot. Forudspecificerede undergrupper vil blive baseret på de kriterier, der er valgt til minimering: serumgaldesyrekoncentration ved baseline (10-39 μmol/L/ ≥ 40 μmol/L); gestationsalder (deltagere rekrutteret før 34 uger, 34 til 36 + 6 uger, ≥ 37 ugers gestation); enkeltfødte og tvillinger.

Følsomhedsanalyser

Følsomhedsanalyser vil blive udført for det primære udfald, kløe og galdesyrekoncentration mellem randomisering og fødsel, idet mødre eller spædbørn af mødre ikke overholdt interventionen (< 90 % medicintilslutning konsekvent selvrapporteret) udelukkes.

Niveauet for statistisk signifikans

Femoghalvfems procents konfidensintervaller vil blive anvendt til alle sammenligninger af primære og sekundære resultater, herunder subgruppeanalyser.

Manglende data

Manglende data som følge af, at kvinder eller spædbørn er gået tabt til opfølgning, forventes at være mindre end 5 %. Alle fuldstændige indsamlede data vil blive anvendt. Der vil blive foretaget en gennemgang af journalnotater som sædvanligt for kvinder, der afbryder interventionen, og for kvinder, der trækker sig tilbage, hvis de har givet samtykke til resultatopgørelse.

Økonomisk analyse

Data om indlæggelse af moder og spædbarn og fødselsmåde vil blive omkostningsberegnet ved hjælp af nationalt offentliggjorte kilder. Omkostningerne til UDCA (udledt fra British National Formulary, National Institute for Health and Care Excellence) vil også blive medtaget for kvinder, der er randomiseret til at modtage interventionen. Der vil blive rapporteret beskrivende statistikker, herunder gennemsnitlige omkostninger pr. deltager og 95 % konfidensintervaller konstrueret ved hjælp af bootstrapping.

Vurdering af sikkerhed og rapportering

Ved hvert klinikbesøg vil et medlem af det kliniske eller forskningsmæssige team spørge kvinden, om hun har haft nogen bivirkninger, og sikre, at hun har passende klinisk overvågning som rutinemæssigt udført på hver fødeafdeling. Standarddefinitionerne af en uønsket hændelse, bivirkning, alvorlig uønsket hændelse, alvorlig bivirkning og formodet uventet alvorlig bivirkning vil blive fulgt. Sammenhængen mellem hver enkelt bivirkning og forsøgslægemidlerne vil blive fastlagt af en medicinsk kvalificeret person i overensstemmelse med de sædvanlige definitioner af kausalitet. Perioden for sikkerhedsindberetning vil være fra første dosis af forsøgslægemiddel til moderens udskrivelse og til udskrivelse af spædbarnet. Forventeligheden vil blive fastlagt i henhold til produktresuméet for UDCA. Standardrapporteringsretningslinjerne vil blive fulgt.

De følgende forventede bivirkninger og alvorlige bivirkninger anses for at være forventede i denne population af gravide kvinder eller et resultat af rutinemæssig pleje/behandling af en deltager og behøver derfor ikke at blive registreret:

• Forværring af pruritus

• Indlæggelse under aktiv fødsel

• Indlæggelse med henblik på cervikal modning eller fremkaldelse af fødsel

• Indlæggelse med henblik på kejsersnit

• Indlæggelse med henblik på vurdering for mistanke om fosterskader, herunder dårlig vækst, eller nedsatte fosterbevægelser

• Optagelse med henblik på overvågning for hypertension, antepartumblødning, mistanke om for tidlig fødsel, bristning af membranerne før fødslen eller andre årsager til overvågning

• Optagelse af psykiatriske eller sociale årsager

• Optagelse for ustabilt liggemål eller ekstern cephalisk version.

Følgende foster- og neonataludfald er præspecificerede udfald og vil som sådan blive registreret på elektroniske journalskemaer, men vil ikke blive indberettet hurtigt:

• Indlæggelse på neonatalafdeling

• Stillfødsel og perinatal død (inden for 7 dage)

• For tidlig fødsel (< 37 fuldførte gestationsuger)

• Meconiumfarvning af fostervand eller placenta

• Små for gestationsalder

• Krampeanfald

• Encephalopati (behandlet med hypotermi)

• Behov for respiratorisk støtte – ventilation via en endotracheal tube (ETT) eller nasalt kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP)

• Sepsis, der kræver antibiotika med symptomer eller bekræftet blod- eller cerebrospinalvæske (CSF)-kultur

En uventet alvorlig bivirkning er enhver hændelse, der opfylder definitionen af en alvorlig bivirkning, og som ikke er beskrevet i ovenstående liste som forventet, herunder:

• Død hos moderen

• Akut leversvigt hos moderen, der resulterer i indlæggelse på intensivafdeling eller kræver levertransplantation

• En uventet fosterdød eller perinatal død, der ikke har forbindelse med ICP

Kvalitetskontrol og kvalitetssikring

Initiering af hvert deltagende center vil blive udført af den ledende investigator eller dennes stedfortræder, når alle relevante godkendelser er på plads, og forsøgspræparatet er blevet sendt til stedet. Under forsøget vil der blive udført løbende overvågning på stedet og centralt.

Den ledende investigator (PI) på stedet, forskningsjordemoderen og deres delegerede fra hvert rekrutterende center vil være fuldt uddannet i protokoloverholdelse og være i stand til at håndtere stedspecifikke problemer. De vil derefter være ansvarlige for at give denne uddannelse til alle relevante medarbejdere på stedet, inden de åbner deres center for rekruttering. Den ledende forskningsinspektør og forskningsjordemoderen vil også fremme forsøget og sikre, at alt relevant personale på stedet holdes fuldt ud orienteret om spørgsmål som rekrutteringsstatus, informeret samtykke, dataindsamling, opfølgning og ændrede bestemmelser, således at de nødvendige rekrutteringsmål nås inden for den fastsatte tidshorisont.

Forsøgskoordinatoren vil overvåge rekrutteringen i forhold til målene og overvåge dataindsamlingens fuldstændighed og kvalitet på daglig basis.

Under hele forsøget vil der være en central overvågning, som overvåges af projektledelsesgruppen, dataovervågningsudvalget, forsøgsstyringsudvalget og kvalitetssikringsgruppen, hvilket sikrer en god kommunikation mellem forsøgsteamet fra National Perinatal Epidemiology Unit og personalet på stedet. Forsøgsovervågningen vil blive gennemført i overensstemmelse med den overvågningsplan, der er udarbejdet på grundlag af den forsøgsspecifikke risikovurdering. Overvågningspersonalet vil besøge forsøgssteder, hvor der er konstateret uregelmæssigheder ved den centrale overvågning. Steder, der identificeres som havende behov for yderligere støtte, vil blive besøgt af et medlem af forsøgsteamet eller af monitoren, alt efter hvad der er relevant for de særlige problemer.

Dataovervågningsudvalget vil regelmæssigt se på protokoloverholdelse pr. sted og pr. forsøgsgren, herunder randomiseringsprocesser og tildelingsmønstre.

Deltagernes fortrolighed, databehandling og journalføring

Data vil blive indtastet af uddannede forskere på stedet i en webbaseret database med forudbestemte sansekontroller og grænsekontroller. Dataene vil blive downloadet og opbevaret sikkert i Clinical Trials Unit mindst en gang om måneden. Dataene vil blive gennemgået af jordemoderkoordinatorer, og der vil blive stillet forespørgsler, hvis der er behov for afklaring. Kildedata vil blive verificeret af en datamonitor i 5 % af registreringerne ved at sammenligne kildedata med elektronisk dataindtastning. Datahåndteringsprocedurer vil blive gennemført i overensstemmelse med National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit’s Standard Operating Procedures og de principper, der er beskrevet i MedSciNet Clinical Trial Framework User Manual.

Alle papirdokumenter vil blive opbevaret sikkert og opbevaret strengt fortroligt i overensstemmelse med Data Protection Act (1998), og alle forsøgsdata vil blive opbevaret i overensstemmelse med Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amended Regulations 2006. På grund af graviditetsforskningens karakter vil data blive opbevaret i en periode på mindst 25 år med henblik på at følge op på sundhedsrelaterede spørgsmål, som kan blive relevante i fremtiden. Personoplysningerne vil til enhver tid blive opbevaret sikkert og vil ikke blive anvendt til andre formål.

Datasættet vil være tilgængeligt for relevante akademiske parter efter anmodning fra den ledende investigator i overensstemmelse med politikkerne for datadeling fra King’s College London og National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit, med input fra Co-investigator Group, hvor det er relevant.