Epidermale vækstfaktorreceptor-antistoffer (EGFR) såsom cetuximab er blevet godkendt til brug som førstegangsbehandling og som redningsterapi til hoved- og halskræft og colorectal cancer. Blandt de mest almindelige forventede toksiciteter er en kutan udslæt, der beskrives som akneformet. Tilstedeværelsen af et udslæt er blevet postuleret for at forudsige et mere gunstigt behandlingsresultat for hoved- og halskræft1 , men ikke for kolorektalkræft.2 Ved mere alvorlige lægemiddelreaktioner kan patienterne kræve en behandlingsafbrydelse, hvilket har vist sig at reducere den lokoregionale kontrol og overlevelsen, især hos patienter med hoved- og halskræft.3 Dette har fået klinikere til at påvirke hurtig behandling for at vende lægemiddeludslættet. I betragtning af kontroversen omkring hurtig og effektiv reversering af denne lægemiddelreaktion har denne rapport til formål at behandle den aktuelle status for klinisk håndtering ved hjælp af en konkret patientvignet.

Sagspræsentation og resumé

Patienten var en 57-årig hvid mand, der var blevet diagnosticeret med stadium 4 T4N0M1 grad 3 kutant pladecellekarcinom (SCC) i de højre postaurikulære bløddele, med erosion i højre mastoid og biopsibevist metastatisk sygdom, der involverede den kontralaterale venstre supraklavikulære fossa og bilaterale lunger. Hans sygdom blev kemoterapi-refraktær, og han blev henvist til palliativ lokalbehandling til kraniefoden. På grund af tumorens størrelse (4 cm × 5 cm) blev han overvejet til sensibiliserende kemoterapi, men cisplatin var ikke hensigtsmæssigt på grund af kronisk høretab.4 Patienten blev anbefalet sensibiliserende doser af cetuximab. Dette EGFR-antistof har vist sig at give lignende fordele som dem, der er set med cisplatin i den endelige behandling af SCC i hoved og hals.5

Standardbelastningsdosis af cetuximab blev givet på 400 mg/m2 intravenøst (IV). Den følgende uge blev den sensibiliserende dosis på 250 mg/m2 IV givet sammen med daglig strålebehandling til målvolumenerne. Den ugentlige dosis cetuximab fortsatte med 250 mg/m2. Stråleterapien blev ordineret til 6 000 cGy i daglige fraktioner på 200 cGy, der omfattede det bruttotumorvolumen som identificeret på en computertomografisk scanning med 3-mm-snit. Vi anvendte et ikke-koplanært strålearrangement til strålebehandling, fordi det i sagens natur spreder dosis over et større volumen af normalt væv, samtidig med at det afgiver den største dosis til det grove tumorvolumen på en konform måde. Som sådan blev et volumen af patientens oropharynx og mundhule inkluderet i strålebehandlingsdosis-penumbraen. Efter at have modtaget 3 ugentlige doser cetuximab (1 belastningsdosis og 2 ugentlige sensibiliseringsdoser) og 2 000 cGy strålebehandling udviklede patienten en kraftig grad 2-kutan udslæt, der var afgrænset til ansigtet med få spredte læsioner på den øvre forreste del af brystet. Han blev set på den medicinske onkologiske afdeling og fik ordineret doxycyclin 100 mg oralt to gange dagligt og topisk klindamycin 2% salve to gange dagligt.

På den stråleonkologiske klinik blev hans lægemiddelbehandling manipuleret. Hans cetuximab-kutanreaktion var en grad 2, manifesteret ved moderat erytem med nonkonfluent fugtig desquamation. På grund af bekymring for, at patienten ville udvikle oral candida, hvilket ville forsinke hans behandling yderligere, blev de orale og topiske antibiotika afbrudt, ligesom den orale prednisonbehandling. Han fik ordineret triamcinoloncreme 0,1 %, der skulle påføres ansigtet og nogle få brystvægsområder to gange dagligt, og en onkologisk mundskylning til behandling af tidlig nonkonfluent mucositis. De ledsagende billeder viser omfanget af patientens cetuximab-kutanreaktion ved baseline før behandlingsstart (Figur 1), 4 dage efter indgrebet (Figur 2) og igen 6 dage efter indgrebet (Figur 3). Patienten gav samtykke til at få taget sine fotografier og forstod, at de ville blive brugt til uddannelsesmæssige og forskningsmæssige publikationsformål.

Som det fremgår af fotografierne, begyndte patientens udslæt at tørre og skrælle på dag 4 efter indgrebet, og der var ingen nye udslæt. Den pruritus, der ledsagede udslættet, var helt forsvundet. På dag 6 var udslættet helt forsvundet. På grund af responsen på det aktuelle steroid fortsatte patienten cetuximab uden dosisændring. Han blev anbefalet at fortsætte med triamcinoloncremen, indtil kemoradioterapiforløbet var afsluttet.

Diskussion

Et cetuximab-induceret udslæt er almindeligt. I en metaanalyse fra 2011, der kvantificerede grader 1 til 4 i sværhedsgrad, oplevede ca. 75 % af de patienter, der blev behandlet med en EGFR-hæmmer, et udslæt. De fleste udslæt var lavere end grad 3, og lægemidlet blev enten dosisreduceret eller midlertidigt tilbageholdt, men det blev generelt ikke afbrudt.6 Det er bemærkelsesværdigt, at i en ikke-selekteret undersøgelse af medicinske onkologer, der ordinerede cetuximab, rapporterede 76 %, at de tilbageholdt lægemidlet på grund af udslætets alvorlighed, 60 % rapporterede dosisreduktioner på grund af udslæt, og 32 % rapporterede, at de ændrede lægemidlet på grund af udslætets alvorlighed.7

I det indledende lægemiddelregistreringsforsøg udviklede 76 % til 88 % af de patienter, der fik cetuximab, udslæt, hvoraf 17 % var mindst af grad 3. De farmaceutiske anbefalinger til håndtering af lægemiddeludslæt omfatter en forsinkelse af lægemidlet i op til 2 uger for et udslæt af grad 3 eller mindre og til at afslutte brugen af lægemidlet, hvis der ikke er nogen klinisk forbedring efter 2 uger.8 Biopsier af udslættet bekræfter en suppurativ inflammatorisk reaktion adskilt fra en infektiøs acne-reaktion,9 hvilket resulterer i en anbefaling om at behandle med topisk steroidbehandling. Under visse omstændigheder kan lægemiddelreaktionen blive inficeret eller involvere paronychia, ofte relateret til Staphylococcus aureus.10 På trods af, hvad der ellers ville være et problem, der behandles af antiinflammatorisk medicinsk behandling, har det kliniske udseende af udslæt markeret af pustler, kombineret med den relative immunsupprimerede tilstand hos en kræftpatient, fået medicinske onkologer til at ordinere antibiotikabehandling.

For at imødegå de mange enkeltinstitutionsrapporter om håndtering af EGFR-udslæt er der blevet offentliggjort flere retningslinjer. Den tidligste retningslinje – efter en rapport om, at samtidig cetuximab og strålebehandling var bedre end strålebehandling alene ved lokalt fremskreden hoved- og halskræft, som dokumenterede en 23 % forekomst af mindst grad 3 kutan toksicitet i cetuximab-armen1 – forsøgte at score sværhedsgraden af udslættet i henhold til National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). I henhold til disse kriterier definerede forfatterne grad 2-toksicitet som moderat til kraftig erytem med pletvis fugtig afskalning, der for det meste er begrænset til hudfolder og -folder. Grad 3-toksicitet blev beskrevet som fugtig afskalning bortset fra hudfolder og -folder med blødning forårsaget af mindre traumer, og grad 4-toksicitet i huden blev defineret som hudnekrose eller ulceration i hele tykkelsen af dermis med spontan blødning fra det involverede sted. Forfatterne fortsatte med at beskrive en gradrelateret behandlingsalgoritme, der omfattede forsigtig vask af huden, tørring af huden og anvendelse af aktuelle antiinflammatoriske midler, herunder steroider. Antibiotika bør anvendes i tilfælde af mistanke om infektion efter dyrkning af området, og grad 4-toksicitet bør henvises til et sårbehandlingscenter.11

I en konsensusudtalelse fra National Comprehensive Cancer Network bemærkede forfatterne, at de fleste behandlingsanbefalinger var anekdotiske. De anbefalede mod brugen af astringenter og andre udtørrende midler, fordi de forværrer smerten. Det endelige valg af topiske steroider eller antibiotika var udelukkende baseret på en subjektiv vurdering i betragtning af manglen på prospektive data.12

En spansk konsensuskonferencerapport argumenterede imod enhver profylakse mod en hudreaktion, bortset fra at holde huden ren og tør.13 Forfatterne til rapporten anbefalede, at man ikke vasker den berørte hud mere end to gange om dagen for at undgå overdreven udtørring, og de anbefalede fugtighedscremer og debridering af hudskorper med hydrogels for at reducere superinfektion og blødning.13 Forfatterne bemærkede også, at nogle retningslinjer har antydet, at topiske steroider kan forværre et hududslæt,14 men de konkluderede, at topiske steroider er gavnlige, så længe de anvendes i mindre end 2 uger. Enhver brug af antibiotika bør være baseret på klare beviser for en infektion.13

I den første ændring af NCI’s CTCAE-klassificeringsskala for udslæt behandlede et internationalt panel det stigende antal rapporter i litteraturen, der tyder på, at den tidligere toksicitetsskala muligvis var utilstrækkelig i sine anbefalinger for passende behandling. Den oprindelige skala havde kun defineret hudreaktionen og ikke hvilken behandling, der skulle gives; derfor forblev beskrivelserne for grad 1 og 2 toksicitet uændret i opdateringen, men oral antibiotika blev anbefalet ved grad 3 læsion, og parenteral antibiotika med hudtransplantation var påkrævet ved grad 4 toksicitet.15

Et asiatisk ekspertpanel foreslog at ændre skalaen for bioradiation dermatitis og definerede en grad 3 dermatitis som >50% fugtig desquamation af det involverede felt med dannelse af konfluente læsioner på grund af behandlingen. De anbefalede både lokal og oral behandling, sårpleje og mulig indlæggelse på hospital i alvorlige tilfælde. Panelet foreslog topiske og systemiske steroider og antibiotika.16

Sidst i en italiensk konsensusrapport ændrede medlemmerne igen klassificeringen af hudtoksicitet og var markant mere aggressive med hensyn til deres anbefalinger om behandling. De definerede grad 2-toksicitet som pustler eller papler, der dækker 10 til 30 % af kroppens overfladeareal, med potentiel pruritus eller ømhed. De bemærkede også den psykosociale indvirkning af hudtoksicitet på patienterne og begrænsningerne af deres daglige aktiviteter. De anbefalede K1-vitamin (menadion) creme, topiske antibiotika, topiske steroider af mellemste potens og oral antibiotikabehandling i op til 4 uger ved grad 2-toksicitet. På trods af dette aggressive behandlingsforløb indrømmede forfatterne, at nytten af topiske steroider og antibiotika var ukendt. De definerede grad 3-toksicitet som pustler eller papler, der dækker mere end 30 % af kroppens overfladeareal, med tegn på mulig pruritus og ømhed. Aktiviteter i dagligdagen og egenomsorg var påvirket, og der var tegn på en superinfektion. Panelet foreslog brug af antibiotika i afventning af kulturresultater, oral prednison, antihistaminer og orale smertestillende midler. Topisk behandling var ikke omfattet.17 Det er bemærkelsesværdigt, at kun det italienske panel anbefalede brugen af K1-vitamincreme. I et prospektivt randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2-forsøg med 30 patienter udviste menadion ingen klinisk fordel med hensyn til at reducere sværhedsgraden af cetuximab-hudlæsioner.18

Figur 4 illustrerer vores institutionelle tilgang til behandling af cetuximab-udslæt baseret på en kombination af de spanske og NCI-tilgange.

Det endelige valg af behandling til håndtering af et cetuximab-udslæt skal være patient- og behandlingsspecifikt. Vores institutionelle tilgang, ligesom den i den spanske serie13 , er at undgå kemoprofylakse mod udslæt; i stedet anbefaler vi daglig vask af huden med en mild sæbe efterfulgt af grundig skylning og passende, ikke-aggressiv tørring. Fugtning af den intakte hud har vist sig at reducere eksfoliering, og vi har indarbejdet denne fremgangsmåde i vores regime.19

I vores patient, hvis tumorvolumen fra hoved- og halsstrålebehandling omfattede en del af mundhulen og oropharynx, ville systemisk antibiotika- og steroidbehandling sandsynligvis føre til yderligere komplikationer med udvikling af oral candidiasis. Derfor, mens reaktionens sværhedsgrad forblev en grad 2, syntes det hensigtsmæssigt kun at behandle med topiske intermediært potente steroider og hudrensning. Hvis reaktionen var blevet mere alvorlig, ville der være blevet indhentet kulturer til at vejlede os i vores beslutning om antibiotikabehandling. Vores patients reaktion på topiske steroider var forudsigelig og effektiv, og han var i stand til at fortsætte sin kræftbehandling.