Introduktion

Behandlingen af differentieret skjoldbruskkirtelcarcinom (DTC) er baseret på en triade bestående af total thyreoidektomi, ablation af skjoldbruskkirtelrester med 131I og behandling med høje thyroxin-doser. Denne sidste strategi er det, der normalt er kendt som “suppressiv behandling” (ST), og blev foreslået som en nyttig behandling for mere end 75 år siden1 , da det blev vist, at indgivelse af skjoldbruskkirtelekstrakter forbedrede forløbet af DTC-metastaser. TSH er den vigtigste faktor for vækst og differentiering af skjoldbruskkirtelceller. Den trofiske effekt opretholdes ved DTC, og hæmning med høje thyroxin-doser hjælper derfor til at forhindre udvidelse af resterende kræftceller, der ikke er dræbt efter kirurgi og ablation.

Dette postulat er imidlertid for nylig blevet udfordret, efter at der er blevet sat spørgsmålstegn ved TSH’s dominerende rolle som celleproliferationselement, især i neoplastiske celler.2,3 På den anden side er der opstået nye spørgsmål om den optimale behandling af DTC som følge af de fremskridt, der i det seneste årti er gjort i vores forståelse af de molekylære grundlag, der styrer tumorigenese. Et af disse spørgsmål vedrører ST og muligheden for, at denne behandling, ud over de kendte bivirkninger, kan fremkalde proliferation af enten DTC selv eller af andre tumorer. Formålet med denne undersøgelse var at gennemgå den aktuelle status for ST på baggrund af disse resultater.

Et svagt videnskabeligt grundlag

Siden dens gradvise indførelse er ST blevet bredt accepteret og indgår i alle behandlingsprotokoller for DTC. Den videnskabelige dokumentation for dens effektivitet er imidlertid begrænset, og der er ikke mange undersøgelser, der støtter dens kliniske anvendelse.

I 2002 offentliggjorde McGriff et al.4 den første og hidtil eneste metaanalyse om emnet. Disse forfattere analyserede kun de 10 artikler, som de anså for tilstrækkelige til undersøgelsen, og som ellers ikke var fri for væsentlige metodologiske begrænsninger. Således var tre af dem fra den samme forskningsgruppe, således at patienter kunne inkluderes flere gange.5-7 Det samme gjorde sig gældende for to andre undersøgelser.8,9 På den anden side analyserede Young et al.9-artiklen kun follikulære karcinomer (FTC), og artiklen af Sanders og Rossi7 omfattede kun skjulte karcinomer, dvs. dem, der blev diagnosticeret i det metastatiske stadium. Desuden omfattede de rapporterede serier ret gamle DTC-tilfælde. F.eks. sluttede undersøgelsen af Wanebo et al.10 i 1976, undersøgelsen af Cady et al.5 omfattede personer, der blev behandlet for DTC mellem 1931 og 1970, undersøgelsen af Sanders og Rossi7 analyserede en patientgruppe, der blev overvåget mellem 1940 og 1990, og den meget omtalte serie af Mazzaferri og Jhiang8 rapporterede om tilfælde fra 1950 til 1993. Det er indlysende, at de diagnostiske og terapeutiske procedurer, der blev udført på disse patienter, ikke kan ekstrapoleres til nutiden. Endelig var antallet af tilfælde i de forskellige serier også lille. Sanders og Rossi7 rapporterede 92 patienter, og undersøgelsen af Pujol et al.11 , som er en af de undersøgelser, der oftest citeres for at påvise ST’s effektivitet, var baseret på 121 personer. På grundlag af karakteristika for alle disse undersøgelser konkluderede metaanalysen af McGriff et al.4 imidlertid, at behandling med høje thyroxin-doser var effektiv, men at den var af ringe betydning med hensyn til at forbedre overlevelsen for patienter med DTC.

I nogle af de undersøgelser, der indgik i metaanalysen, blev det konstateret, at ST var effektiv under visse omstændigheder. Cooper et al.12 foreslog, at TSH-hæmning kun bør anvendes hos patienter, der er klassificeret som højrisikopatienter. Patientudvælgelse og erkendelsen af, at den udbredte anvendelse af ST bør genovervejes, vandt styrke efter gennemgangen af McGriff et al. Således stratificerede en undersøgelse fra 2006 af Jonklaas et al.13 effektiviteten af denne terapeutiske tilgang. Forfatterne fandt, at i fase I var overlevelsen ikke relateret til omfanget af TSH-suppression. I stadium II blev der set en direkte sammenhæng i TSH-niveauer højere end 3mU/L. I stadie III og IV blev der fundet en klar sammenhæng mellem TSH og overlevelse. Desuden har Hovens et al.14 for nylig defineret en TSH-værdi på ca. 2mU/L som det cut-off point, der bedst skelner risikoen for sygdomsrecidiv. Alt dette førte til, at der blev foreslået en ST-algoritme, som var mere rationel og tilpasset den enkelte patients karakteristika.15 Denne nye tilgang begyndte at blive set i nogle retningslinjer og praktiske anbefalinger.16,17

Den eneste randomiserede, prospektive undersøgelse, der er gennemført til dato, og som vurderer effektiviteten af ST, er for nylig blevet offentliggjort. Sugitani og Fujimoto18 randomiserede mere end 400 patienter, der blev opereret for DTC, i to grupper. Den første gruppe blev behandlet med thyroxin for at opnå TSH-suppression, mens patienterne i den anden gruppe blev behandlet for at opretholde TSH inden for normalområdet. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 7 år fandt forfatterne ingen signifikant forskel mellem de to grupper med hensyn til sygdomsfri tid, tilbagefald, tilbagefaldstid, fjernmetastaser, samlet dødelighed eller specifik dødelighed.

En strategi ikke uden risiko

Til den svage videnskabelige dokumentation vedrørende den faktiske effektivitet af ST bør det tilføjes, at den ikke er uden bivirkninger. Der findes flere rapporter, som analyserer dette aspekt, herunder den fremragende gennemgang af Reverter og Colomé19 , som for nylig blev offentliggjort i dette tidsskrift. De mest betydningsfulde skadelige virkninger af ST er dem, der stammer fra den subkliniske hyperthyreose, der kronisk induceres hos patienterne, hvilket ofte fører til en ægte, symptomatisk klinisk hyperthyreose.

Thyreoideahormoner og kræft

Eksistensen af en direkte sammenhæng mellem skjoldbruskkirtelhormoner (TH) og kræft blev antydet for mere end et århundrede siden.20 Forskellige undersøgelser har fundet en signifikant sammenhæng mellem hormonniveauer og forekomsten af forskellige neoplasmer, herunder nyre-, bugspytkirtel-, æggestok- og brysttumorer.21 I 1984 rapporterede Brinton et al.22 , at risikoen for brystkræft steg mere end 10 gange, når substitutionsbehandling med TH’er blev påbegyndt hos hypothyroide kvinder. En stor epidemiologisk undersøgelse udført i Norge på mere end 29.000 personer, der blev overvåget i ni år, viste, at TSH-niveauer på under 0,5 mU/L var forbundet med øget forekomst af kræft (hazard ratio, 1,34; konfidensinterval, 1,06-1,69).23 Maligne lunge- og prostatatumorer var mest almindelige. Derimod øgede niveauer, der var forenelige med hypothyreose, ikke risikoen for tumorforekomst.23 I denne henseende tyder nyere undersøgelser på, at hypothyreose kan forbedre effektiviteten af behandlinger mod kræft.21 Specifikt er der rapporteret om en øget progressionsfri tid hos patienter med nyrekræft, der oplever hypothyreose efter indgift af sunitinib og sorafenib.24,25 Dette har ført til, at det er blevet postuleret, at TH’er spiller en vis rolle i både tumorproliferation og angiogenese. Det patofysiologiske grundlag for sådanne virkninger vil dog muligvis ikke blive fastslået før om flere år.

Et nyt paradigme i skjoldbruskkirtelhormonets virkning

Integriner er en gruppe integrale membranheterodimere, der er i stand til at interagere med forskellige ekstracellulære proteiner, vækstfaktorer og visse hormoner for at generere intracellulære responser. Der er til dato rapporteret om mere end 20 forskellige integriner, der er resultatet af kombinationen af forskellige undertyper af de to underenheder (alfa og beta), som de danner dem, og som er blevet rapporteret. I 2005 rapporterede Bergh et al.26 , at det integrin, der er kendt som αVβ3, har et specifikt sted, der fungerer som en HT-receptor. Dette ændrede den traditionelle opfattelse, at HT’er, og specifikt trijodthyronin (T3), kun virkede gennem nukleare receptorer (TR’er). På den anden side havde forskellige undersøgelser allerede vist, at nogle TH-virkninger ikke blev formidlet af TR’er. Virkninger, der skyldes interaktion med traditionelle receptorer, blev derfor kaldt “genomiske virkninger”, og alle andre virkninger blev kaldt “ikke-genomiske virkninger “27. Undersøgelser, der fulgte efter Bergh et al.26 opdagelse bekræftede hypotesen om, at ikke-genomiske virkninger skyldtes TH-interaktion med deres overfladereceptor i integrin αVβ3.28 Det skal bemærkes, at dette integrin har et specifikt locus for T3 og et andet anderledes locus for tetraiodthyronin (T4).

Integrin αVβ3 udtrykkes i endotelceller og glatte muskelceller, men viser en særlig stærk ekspression i cellemembranen i et stort antal tumorer, herunder bryst-, prostata- og levertumorer. Bergh et al.s undersøgelse26 antydede, at integrinaktivering ved THs var ansvarlig for den angiogenesefremmende virkning af THs, og at T4-αVβ3-komplekset virkede ved at aktivere signalvejen, der er afhængig af mitogenaktiveret proteinkinase (eller MAPK-vejen). Andre undersøgelser har støttet denne hypotese, og sammenhængen mellem kræft og TH’er, som først blev mistænkt for mere end et århundrede siden, menes i dag at skyldes aktivering af αVβ3-receptoren29,30 . Desuden er det for nylig blevet fastslået, at T4 spiller en afgørende rolle i dette fænomen.

Indflydelse på skjoldbruskkirtelkræft

Som tidligere set kan TH’er på den ene side spille en stimulerende rolle i kræftfremskridt, men der er også tegn på, at den patofysiologiske mekanisme er aktivering af MAPK-signalvejen, en nøglevej i celledifferentiering og -proliferation, som har vist sig at være afgørende for udviklingen af papillært skjoldbruskkirtelcarcinom (PTC).31 Alle disse data har ført til, at virkningen af ST i behandlingsskemaet for DTC er blevet overvejet og har antydet en potentiel ny, ukendt negativ virkning af ST: muligheden for, at ST er relateret til enten DTC-udvikling eller til forekomsten af en anden tumor. Der findes kun få eksperimentelle data i denne henseende.

Hoffmann et al.32 viste i 2005, at normalt skjoldbruskkirtelvæv udtrykker αVβ3, og at forskellige DTC-cellelinjer viser variable integrin-ekspressionsmønstre. Desuden har Illario et al.33 vist, at T4-αVβ3-komplekset også aktiverer MAPK-signalvejen i skjoldbruskkirtelceller. For nylig har Yalcin et al.34 rapporteret, at T4-αVβ3-blokade i en eksperimentel follikulær karcinommodel resulterede i fald i både angiogen kapacitet og tumormasse. I en interessant artikel fandt Lin et al.35 , at aktivering af T4-αVβ3 ved fysiologiske T4-niveauer forårsagede en proliferativ stimulus og en nedsat apoptotisk kapacitet i PTC- og FTC-cellekulturer. I deres konklusioner postulerede forfatterne, at ST hos nogle patienter kan have en stimulerende virkning på den resterende tumorvækst, selv i fravær af TSH.

TSH-suppressiv behandling og anden tumor

Patienter med DTC har en større risiko end den generelle befolkning for at udvikle en anden primær tumor (SPT). Undersøgelser, der er rapporteret i de seneste årtier, herunder tre store epidemiologiske undersøgelser36-38 og en metaanalyse39 , bekræfter en risiko for SPT, der er 5-31 % større end forventet. En af årsagerne til denne stigning er den kræftfremkaldende virkning af 131I-ablationsbehandling.40 De Vathaire et al.41 rapporterede, at stigningen i forekomsten af tyktarmskræft var relateret til den samlede dosis af 131I, der blev administreret. For nylig anslog Fallahi et al.42 , at en kumulativ samlet dosis på over 40 GBq (1,08 Ci) var forbundet med en betydelig stigning i SPT’er. Ronckers et al.37 gennemførte en undersøgelse baseret på patientkohorten fra det amerikanske Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER)-program (SEER). Forfatterne analyserede forekomsten af en undergruppe af tumorer i væv med en større eksponering for radioisotopen. Disse omfattede tumorer i spytkirtlerne, maven, tyndtarmen og urinblæren samt i leukæmier. Risikoen for at få nogle af disse tumorer var to gange større hos patienter med DTC, der havde modtaget 131I, sammenlignet med dem, der ikke havde fået ablationsbehandling.

Andre forfattere fandt imidlertid ingen sammenhæng mellem SPT og 131I-behandling. Bhattacharyya og Chien43 sammenlignede to patientgrupper med DTC afhængigt af, om de havde modtaget isotopbehandling eller ej, og fandt, at STP forekom hos henholdsvis 6,7 % og 4,8 % af de ubehandlede og behandlede patienter. På samme måde fandt Berthe et al.44 og Verkooijen et al.45 ingen indflydelse af den anvendte behandlingstype. Denne kendsgerning kombineret med beviserne for, at den omvendte sammenhæng også er signifikant37,38,46 (patienter med extrathyroideale neoplasmer, der efterfølgende udvikler DTC), har ført til, at andre hypoteser er blevet overvejet. Det er således blevet foreslået, at en patient kan have fælles risikofaktorer for forekomsten af forskellige tumorer, f.eks. nogle miljøforhold eller en genetisk disposition45,47

Ingen offentliggjort undersøgelse har vurderet den potentielle rolle af ST i risikoen for SPT. Selv om dette er fuldt ud spekulativt, er det interessant at bemærke, at i størstedelen af serierne er de mest almindelige SPT’er bryst-, nyre- og prostatatumorer, som er dem, der oftest er involveret i forbindelsen mellem TH’er og kræft.

TSH et differentieret skjoldbruskkirtelkarcinom

Den rolle, som TH’er og TSH spiller i DTC, synes at være endnu mere kompleks. Selv om den epidemiologiske norske undersøgelse af Hellevik et al.23 som allerede nævnt satte TSH-niveauer på under 0,5 mU/L i forbindelse med en høj risiko for forskellige tumorer, er der noget, der tyder på, at det modsatte sker ved DTC, dvs. at der tilsyneladende er en direkte sammenhæng mellem TSH-værdier og risikoen for skjoldbruskkirtelkræft. Boelaert et al.48 rapporterede i 2006, at TSH-niveauerne i serum var en uafhængig prædiktor for malignitet. Andre undersøgelser har efterfølgende vist, at TSH-niveauer før operationen er en risikomarkør for DTC ved thyreoidea nodulær sygdom (TND).49,50 Jin et al.51 fandt, at TSH-niveauer på under 0,9 mU/L hos TND-patienter var forbundet med en 10 % chance for at få DTC, men at risikoen steg til 65 % med TSH-niveauer på over 5,5 mU/L. Desuden er TSH-forhøjelse også relateret til DTC, som diagnosticeres i mere fremskredne stadier eller er mere aggressiv.49,52 Vores gruppe rapporterede for nylig en risiko på 12 % for malignitet hos patienter med TND og subklinisk hyperthyreose, hvilket steg til 20,5 %, når TSH var inden for normale grænser, og til 42 % hos patienter med subklinisk hypothyreose.53 TSH-niveauerne var til gengæld korreleret med tumorstørrelsen, således at gennemsnitsniveauerne var 1,36±1,62mU/L i TND uden DTC, 1,71±1,52mU/L hos patienter med en endelig diagnose af DTC mindre end 1 cm i størrelse (mikrocarcinom) og 2,42±2,5mU/L i tilfælde med større DTC.

Konklusioner

ST er normalt en del af behandlingsskemaet for DTC. Muligheden for, at subklinisk hyperthyroidisme i forbindelse med ST kan forårsage bivirkninger, især på kardiovaskulært og knogleniveau, har været overvejet i nogen tid. For nylig er det blevet fastslået, at de proliferative og angiogenesefremmende virkninger, der er afledt af TH, skyldes hormoninteraktion med integrin αVβ3. Indflydelsen af denne virkning på ST på både forløbet af DCT og forekomsten af sekundære tumorer er i øjeblikket ukendt. På den anden side korrelerer lave TSH-niveauer med en øget risiko for extrathyreoidea-tumorer, men synes at mindske risikoen for DTC i TND.

DTC er traditionelt blevet betragtet som en gruppe TSH-afhængige tumorer, og TSH-hæmning med ST blev derfor betragtet som en effektiv foranstaltning. Imidlertid blev hverken muligheden for, at DTC var TH-afhængig, eller den direkte virkning af TH’er på tumorforløbet nogensinde taget i betragtning. I fremtiden skal vi identificere, hvilke tumorer der er tættere på TSH-afhængighed, og hvilke der har en fremherskende afhængighed af TH’er. Denne fremgangsmåde kan muligvis give os mulighed for at forstå tilfælde, der ikke reagerer på standardbehandling, eller for at forstå, hvorfor ST ikke har vist en universel virkning. Målet bør være at bestemme TSH’s og TH’ernes specifikke rolle i DTC’s forekomst og udvikling og individuelt at optimere den mest hensigtsmæssige behandling og samtidig minimere eventuelle bivirkninger.

Interessekonflikter

Forfatteren erklærer, at han ikke har nogen interessekonflikter.