Aparna Schweitzer a, Manas K Akmatov a & Gérard Krause a

a. Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Inhoffenstraße 7, Brunswick 38124, Tyskland.

Korrespondance til Aparna Schweitzer (e-mail: ).

(Indsendt: 09 juni 2016 – Revideret version modtaget: 25. oktober 2016 – Accepteret: 28. november 2016 – Publiceret online: 26. januar 2017.)

Bulletin of the World Health Organization 2017;95:199-209G. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178822

Indledning

Kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion yder fortsat et væsentligt bidrag til den globale sygdomsbyrde.1,2 Risikoen for at udvikle kronisk HBV er omvendt relateret til alderen ved erhvervelse af infektionen.3,4 Vaccination er den mest effektive foranstaltning til at forebygge overførsel af HBV.5,6 I 2014 bekræftede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) på ny behovet for, at hepatitis B-vacciner bliver en integreret del af de nationale vaccinationsskemaer.7 WHO anbefaler en fødselsdosis inden for 24 timer efter fødslen for at forebygge perinatal og tidlig horisontal HBV-overførsel.8 Fødselsdosis bør efterfølges af 2 eller 3 doser af monovalente eller multivalente hepatitis B-vacciner.8

Estimater for vaccinationsdækning fra WHO og FN’s børnefond (UNICEF) indfanger andelen af vaccinerede børn i specifikke aldersgrupper. Disse skøn giver imidlertid kun et begrænset indblik i, i hvilket omfang vaccinationer gives rettidigt, og de har en tendens til at undervurdere modtageligheden for HBV-infektion i en befolkning.9-11 I praksis er der større sandsynlighed for, at vaccinationer modtages sent end tidligt.12,13 Når hepatitis B-vaccination forsinkes, får børn ikke tilstrækkelig beskyttelse, når de er mest sårbare. Ved at forlænge perioden for modtagelighed for infektion8 øger sene vaccinationer desuden risikoen for HBV-infektion14 og dermed risikoen for kronicitet. Desuden kan en forsinkelse af en dosis føre til forsinkelser af yderligere doser15 og dermed forlænge risikoperioden. Dette har vigtige konsekvenser i lande, hvor HBV-infektion er meget endemisk. I denne situation har catch-up-vaccination af ældre børn relativt ringe effekt, fordi de måske allerede er smittet, når de møder op til vaccination.8

Der er flere muligheder for at inkorporere hepatitis B-vacciner i nationale vaccinationsprogrammer, og valget af vaccinationsskema afhænger primært af programmatiske overvejelser.8 Fra et politisk perspektiv er der behov for data fra et stort antal lande for at evaluere virkningen af eksisterende hepatitis B-vaccinationsplaner og vaccintyper på timingen af hepatitis B-vaccination. Hidtil har analyser af hepatitis B-vaccinationer været af begrænset omfang16-18 og har ikke taget fat på dette aspekt. De demografiske undersøgelser og sundhedsundersøgelser (DHS) giver data om børnevaccinationer baseret på vaccinationskort og interview med mødre. Data indsamlet via DHS er nationalt repræsentative og anses for at være de bedste tilgængelige data om vaccinationsdækning.19 Vi estimerede vaccinationsdækning og -tidspunktet og undersøgte virkningen af hepatitis B-vaccinationsplaner og vaccintyper på vaccinationstidspunktet i lande, for hvilke DHS-data var offentligt tilgængelige.

Metoder

Studieopbygning

Alle detaljer om DHS-metoderne er blevet rapporteret andetsteds.20,21 DHS-data om hepatitis B-vaccination var tilgængelige for 54 lande. For hvert land anvendte vi den seneste undersøgelse, der var tilgængelig indtil udgangen af 2015. Syv undersøgelser blev udelukket på grund af ufuldstændige data eller ikke-standardiseret registrering af datoer. Vi inkluderede derfor 47 lande med undersøgelsesår fra 2005 til 2014. Vi grupperede landene på grundlag af deres vaccinationsskema og den anvendte type vaccine (monovalent eller kombinationsvaccine) (tabel 1, tilgængelig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). I lande, der havde ændret deres skemaer før DHS-undersøgelsen, begrænsede vi vores analyser til det mere etablerede vaccinationsskema.

• Tabel 1. Baggrundskarakteristika og prøveudtagning for de 47 lav- og mellemindkomstlande, der blev undersøgt, efter nationalt hepatitis B-vaccinationsprogram
  html, 30kb

Vi identificerede og analyserede individuelle vaccinationsdoser i henhold til det respektive lands nationale vaccinationsprogram. For at vurdere vaccinationsdækningen anvendte vi kun dokumenterede vaccinationer (med eller uden specifikke datoer markeret) for hver vaccindosis. Vaccinationsdækningen blev kategoriseret som komplet, hvis barnet blev registreret som fuldt vaccineret med tre eller fire doser af vaccinen i henhold til landets nationale vaccinationsskema. Vaccinationsdækning blev kategoriseret som ufuldstændig, hvis nogen af de anbefalede doser blev registreret som 0 (ikke givet), herunder når data om andre doser manglede.8 Vi udelukkede børn under 12 måneder for at undgå ulempen ved censurerede observationer. Nævneren for dækning var DHS-stikprøven af overlevende børn født i de seneste 5 år før undersøgelsen (eller nogle gange 3 år, afhængigt af DHS-intervallet). For at imødegå potentiel bias fra mødrenes tilbagekaldelse24,25 estimerede vi rå vaccinationsdækning og fuldstændighed (fra vaccinationskort plus mødrenes tilbagekaldelse).

For at vurdere vaccinationstidspunktet sammenlignede vi hvert barns registrerede vaccinationsdatoer med de datoer, der anbefales i landets nationale vaccinationsskema. Alderen ved vaccination blev bestemt ved at trække barnets fødselsdato fra de gyldige vaccinationsdatoer. Vaccinationer blev kategoriseret som rettidige, hvis de blev administreret inden for 4 uger efter den anbefalede alder, eller forsinkede, hvis de blev administreret mere end 4 uger efter den anbefalede alder. Vi beregnede procentdelen af børn, der modtog forsinkede eller rettidige vaccinationer. Nævneren til beregning af timing omfattede børn, der blev vaccineret tidligt, dvs. før den anbefalede alder. Nationale vaccinationsplaner angiver ofte ikke, hvornår vaccinen til fødselsdosis skal gives.26 Vi definerede derfor en rettidig fødselsdosis som modtaget inden for 7 dage efter fødslen, baseret på evidensen om effektiv forebyggelse af perinatal hepatitis B-overførsel.27 Vi beregnede også estimater baseret på WHO’s anbefaling om at give hepatitis B-vaccine inden for 24 timer efter fødslen.8

Statistisk analyse

Vi udførte alle analyser med undersøgelsesfunktionerne i Stata statistisk software, version 14 (Stata Corp., College Station, USA), og anvendte et signifikansniveau på ≤ 0,05.

Vi tog hensyn til det komplekse DHS-undersøgelsesdesign og anvendte stikprøvevægte, der er angivet i de tilgængelige datasæt. Ved hjælp af Spearman-rangkorrelationer analyserede vi forholdet mellem vaccinationstidspunktet og dækningen af den tredje vaccinationsdosis på tværs af landene.

Vi anvendte derefter binære multivariable logistiske regressionsmodeller til at beregne justerede odds ratio’er (aOR) og 95 % konfidensintervaller (CI) for at undersøge virkningen af vaccinationsskema og vaccintype på tidspunktet for vaccination mod hepatitis B-vaccination. Vaccinationer blev dikotomiseret som forsinkede eller rettidige. Vi konstruerede puljede modeller for to resultater: forsinket første dosis og forsinket tredje dosis. De vigtigste uafhængige variabler var den anbefalede uge i vaccinationsskemaet og vaccintypen (monovalent eller kombinationsvaccine). Vi kategoriserede de rapporterede vaccinationsskemaer som følger: startende ved fødslen, dvs. ≤ 1 uge (referencekategori), henholdsvis 4, 6, 9 og 13 uger. Vi indarbejdede kovariater, der var udvalgt på grund af deres mulige eller påviste sammenhæng med vaccinationsforanstaltninger.16,28 I en yderligere samlet model vurderede vi virkningen af tidspunktet for den første dosis på tidspunktet for den tredje dosis. Den afhængige variabel var tidspunktet for den tredje dosis, og den vigtigste uafhængige variabel var tidspunktet for den første dosis.

Resultater

Data blev analyseret for 211 643 børn i alderen 12-60 måneder, som havde gyldige optegnelser af fødselsdato og dato for moderens interview. Medianen af undersøgelsesåret var 2012 (interkvartilinterval, IQR: 2010 til 2013). De indberettede vaccinationsdatoer var næsten alle fuldstændige og gyldige. Samlet set var der vaccinationskort til rådighed for 123 679 (vægtet optælling) af børnene i alderen 12-60 måneder.

På tidspunktet for undersøgelserne anvendte 24 lande standardskemaet med tre doser hepatitis B-vaccine (doser ved 6, 10 og 14 uger), fire lande vaccinerede ved 9, 17 og 26 uger, og de resterende lande anvendte andre tre-dosisskemaer, hvoraf nogle omfattede en ekstra dosis ved fødslen, dvs. fire doser i alt (tabel 1). Tretten lande indberettede en vaccindosis ved fødslen; otte lande inkluderede en fødselsdosis i deres tre-dosisskema, og fem anvendte et fire-dosisskema. Kombinationsvaccine, for det meste en pentavalent vaccine, blev anvendt i 29 lande, mens monovalent vaccine blev anvendt i 18 lande.

Fig. 1 viser den samlede fordeling af alderen på vaccinationstidspunktet for 108 626 (første dosis) og 101 542 (tredje dosis) børn i alderen 12-60 måneder på tidspunktet for moderens interview, idet der kun er anvendt data fra vaccinationskort. Både første og tredje dosis havde et maksimalt antal børn, der blev vaccineret omkring de anbefalede målaldersgrænser, efterfulgt af haler til højre, hvilket tyder på forsinkelser i vaccinationen. De forskellige toppe i fordelingen af første og tredje dosis afspejler de forskellige vaccinationsskemaer og anbefalede målaldersgrænser for disse doser i de 47 lande.

Fig. 1. Alder ved indgivelse af første og tredje dosis hepatitis B-vaccine for alle vaccinationsskemaer for børn i alderen 12-60 måneder i alle 47 lande

Notes: Data blev uddraget fra den seneste demografiske og sundhedsundersøgelse i hvert land (undersøgelsesår: 2005-2014). Vaccinationsdatoer var udelukkende baseret på datoer på vaccinationskortet. Det samlede antal børn (vægtede tællinger) var 108 626 (første dosis) og 101 542 (tredje dosis).

Dækningen af fødselsdosis varierede fra 26 % til 99 % af børnene i de 13 lande, der anvendte denne dosis. Procentdelen af børn, der modtog fødselsdosisvaccinationer til tiden, varierede fra 23 % til 94 % på tværs af landene (fig. 2). Andelen af rettidige vaccinationer var lavere, når vi definerede fødselsdosis som administreret inden for 24 timer i stedet for inden for 7 dage efter fødslen.

Fig. 2. Dækning og timing af fødselsdosis af hepatitis B-vaccine til børn i alderen 12-60 måneder i 13 lande med nationale vaccinationsskemaer, der omfatter en vaccindosis ved fødslen

Notes: Data blev uddraget fra den seneste demografiske og sundhedsundersøgelse i hvert land (undersøgelsesår: 2005-2014).
Notes: Dækningen er procentdelen af børn, der modtager vaccindosis ved fødslen baseret på vaccinationskortdata (vaccinationsdatoer registreret eller vaccination markeret uden administrationsdato). Vaccinationstidspunktet er den procentdel af børn, der modtager vaccindosis ved fødslen, baseret på to cut-offs: inden for 7 dage efter fødslen og inden for 24 timer efter fødslen. Nævnerne er dem i tabel 2 og tabel 5 for lande med et tre-dosisskema og en vaccine med fødselsdosis. Nævnere for lande med en fødselsdosisvaccine i et firedosisskema, for henholdsvis dækning og timing, var som følger: Cambodja: 2604, 2009; Colombia: 9344, 6860; Den Dominikanske Republik: 2553, 1372; Peru: 5209, 5165; Sierra Leone: 2560, 943. Vaccinationsdatoer var baseret på observationer med tilgængelige vaccinationsdatoer registreret på vaccinationskort.

Vaccinationens dækning

Dækningen for alle doser og for fuldstændig dækning varierede meget, selv på tværs af lande, der fulgte samme vaccinationsskema og vaccintype (tabel 2, tilgængelig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). F.eks. varierede den fuldstændige dækning for lande, der anvendte 6-, 10- og 14-ugersskemaet, fra 13 % i Mali til 93 % i Swaziland. Samlet set registrerede vi et fald i dækningen, især af den tredje dosis sammenlignet med den første dosis, uanset hvilken vaccinationsskema og vaccintype der anvendes. Dette var særligt fremtrædende i nogle lande, såsom Aserbajdsjan (hvor dækningen faldt fra 69 % til 48 %) og Elfenbenskysten (fra 74 % til 58 %).

• Tabel 2. Dækning af doser hepatitis B-vaccine til børn i alderen 12-60 måneder i 47 lav- og mellemindkomstlande baseret på vaccinationskort, efter national hepatitis B-vaccinationsplan
  html, 39kb

Vaccineringsforsinkelser

Vi observerede en betydelig variation i forsinkelser i modtagelsen af den første og tredje dosis på tværs af lande med samme vaccinationsplan og vaccintype (tabel 3). Vi bemærkede et fald i rettidige vaccinationer mellem den første og tredje dosis, uanset hvilket vaccinationsskema og hvilken vaccintype der er anvendt.

• Tabel 3. Tidsforsinkelser i forbindelse med modtagelse af doser hepatitis B-vaccine til børn i alderen 12-60 måneder i 47 lande, efter national hepatitis B-vaccinationsplan
  html, 23kb

For de 47 lande samlet set var medianen af medianforsinkelserne for den første vaccinationsdosis 1,0 uge, og 75. percentil var 3,6 uger, dvs. i 25 % af landene var medianforsinkelsen mere end 3,6 uger. For den tredje dosis var forsinkelserne mere end dobbelt så lange (tabel 4). Den landespecifikke fordeling af alderen på vaccinationstidspunktet havde lange haler, og forsinkelserne ved den 90. percentil var mindst dobbelt så lange som ved den 75. percentil (tabel 5, tilgængelig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Samlet set var der en tendens til, at WHO’s lande i den afrikanske region havde en lavere vaccinationsdækning og dårligere timing sammenlignet med lande i Amerika og Europa. Der blev registreret forsinkelser selv i lande med høj dækning, f.eks. i Bangladesh og Burkina Faso. Vi fandt en svag positiv korrelation (Spearman rho = 0,28; P = 0,05) mellem vaccinationstidspunkt og dækning. Fig. 3 viser timingen og den tilsvarende dækning af den tredje vaccindosis for hvert af de 47 lande ved hjælp af data fra vaccinationskort.

• Tabel 4. Tidsforsinkelser i modtagelsen af doser af hepatitis B-vaccine til børn i alderen 12-60 måneder i 47 lande
  html, 3kb
• Tabel 5. Tidsforsinkelser, i percentiler, i forbindelse med modtagelse af doser hepatitis B-vaccine til børn i alderen 12-60 måneder i 47 lande, efter national hepatitis B-vaccinationsplan
  html, 39kb

Fig. 3. Scatter plot af landespecifik dækning og tidspunktet for tredje dosis hepatitis B-vaccine til børn i alderen 12-60 måneder i 47 lande

Tabel 6 (tilgængelig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822) viser de beskrivende statistikker for den vægtede stikprøve, der er anvendt i regressionsmodellerne. Tabel 7 viser de puljerede multivariable regressionsmodeller for forsinkelser i første og tredje dosis. Efter justering for kovariater var forsinkelser i den første dosis for vaccinationsskemaer, der startede ved 6 ugers alderen (aOR: 0,81; 95 % CI: 0,75 til 0,88) og ved 9 ugers alderen (aOR: 0,50; 95 % CI: 0,46 til 0,53), lavere end for vaccinationsskemaer med en fødselsdosis. Vaccinationsskemaer, der startede ved 4 ugers alderen og ved 13 ugers alderen, havde tendens til at have højere odds for forsinkelser. Kombinationsvacciner havde tendens til at have lavere odds for forsinkelser i forbindelse med den første dosis end monovalent vaccine (aOR: 0,76; 95 % CI: 0,71 til 0,81). I en separat puljemodel, hvor der blev kontrolleret for tidspunktet for modtagelsen af den første dosis, observerede vi højere odds for forsinkelser af den tredje dosis, hvis den første dosis blev forsinket, end hvis den blev modtaget til tiden (aOR: 22,89; 95 % CI: 20,99 til 24,97).

• Tabel 6. Deskriptive karakteristika for børn i alderen 12-60 måneder, der indgik i undersøgelsen om sammenhængen mellem vaccinationsskemaer (vaccintype) og tidspunktet for hepatitis B-vaccination i 47 lande
  html, 6kb
• Tabel 7. Multivariabel pulje-regressionsanalyse af sammenhængen mellem vaccinationsskema og vaccintype på tidspunktet for hepatitis B-vaccination blandt børn i alderen 12-60 måneder i 47 lande
  html, 7kb

Diskussion

Vores analyse af undersøgelsesdata fra 47 lav- og mellemindkomstlande, der bebos af ca. 1,2 milliarder mennesker,29 viste en stor variation i dækning og tidspunkt for hepatitis B-vaccination på tværs af landene. Resultaterne fremhæver forskelle i gennemførelsen af vaccination og i overholdelsen af de nationale vaccinationsskemaer. Dette kan afspejle forskelle i hindringer for vaccination og uligheder i forbindelse med levering af og adgang til sundhedspleje, da der var en tendens til, at de øvre mellemindkomstlande havde en bedre dækning og timing end de lavere mellemindkomstlande og lavindkomstlande. De fleste lande havde en forholdsvis høj dækning (> 80 %), især for den første dosis, og leverede vaccinerne til tiden. Selv om dette resultat er opmuntrende, faldt dækningen i de fleste lande, og forsinkelserne steg med de efterfølgende doser, uanset et lands specifikke vaccinationsskema. Afgørende er, at vaccinationsdækningen var lav ( 50 %)>

På trods af WHO’s anbefalinger om hepatitis B-vaccination inden for 24 timer8 , rapporterede kun 13 lande i vores analyse, at de anvendte en fødselsdosis, med store variationer i dækning og tidspunkt for denne. På grund af eksisterende sociokulturelle, finansielle, infrastrukturelle og logistiske begrænsninger i forbindelse med vaccineudlevering kræver mange lande ikke, at fødselsdosis skal administreres strengt inden for 24 timer efter fødslen.26,30 En stor udfordring, især i stærkt endemiske, ressourcefattige lande med en høj andel af hjemmefødsler, er at sikre rettidig administration af fødselsdosis til alle børn, uanset hvor de er født.30,31

De fleste lande, hvor HBV-epidemien er koncentreret, har indført kombinationsvaccinen med tre doser, der gives ved 6, 10 og 14 uger.30 Vores analyse gav en vis indikation af, at vaccinationsforsinkelserne var mindre med vaccinationsskemaer, der startede ved 6 eller 9 ugers alderen sammenlignet med dem, der startede ved eller før 1 uges alderen, og med kombinationsvacciner sammenlignet med monovalente vacciner. Dette kan skyldes, at vaccinemodtagerne i højere grad overholder vaccinen på grund af det reducerede antal injektioner og færre besøg på sundhedsfaciliteter.32 Når det er sagt, kan indgivelse af kombinationsvaccinationer ved 6 eller 9 ugers alderen, selv om det er omkostningseffektivt og enkelt, ikke forhindre vertikal og tidlig horisontal overførsel.30

Det er blevet foreslået, at fordelene ved at gennemføre en fødselsdosis på grund af de overvejende horisontale smitteveje for HBV i Afrika ikke ville retfærdiggøre de nødvendige investeringer i økonomi, menneskelige ressourcer og infrastruktur.33 Dette er baseret på den forudsætning, at perinatal transmission ikke er en vigtig faktor i HBV-smitte på grund af den lavere prævalens af hepatitis B e-antigen (HBeAg) positivitet hos gravide kvinder i Afrika. Undersøgelser tyder imidlertid på, at op til 38 % af gravide afrikanske kvinder med kronisk HBV er positive for HBeAg og dermed har en høj risiko for at overføre infektionen til deres spædbørn.34-36 Der er kun få data om HBV’s epidemiologi, især om smitteveje30 , og om fordelene ved fødselsdosisvaccination i Afrika.37 Ikke desto mindre mener vi, at fordelene ved at give en fødselsdosis i Afrika bør overvejes på grund af den høje byrde af HBV-infektion2 og den kendte høje risiko for infektion og kronicitet, der er forbundet med perinatale og tidlige horisontale infektioner. Fra et politisk perspektiv er det vigtigt at undersøge de nuværende HBV-smitteformer på landsplan sammen med eksisterende vaccinationsskemaer, så anbefalingerne kan tilpasses de eksisterende sygdomsoverførselsmønstre.

Vi fandt lavere overholdelse af nationale skemaer for den anden og tredje vaccindosis og en svag korrelation mellem timing og dækning. Dette indebærer, at selv i lande med relativt høj dækning kan børn, der opnår fuldstændig vaccination, tilbringe en betydelig periode uden eller med ufuldstændig beskyttelse. Dette er især bekymrende i lande med en høj infektionsbyrde.3

Vores analyse viser også, at det er mere sandsynligt, at den tredje vaccinationsdosis forsinkes blandt dem, der har modtaget en forsinket første dosis. Dette tyder på, at prioritering af rettidige første vaccinationer kunne resultere i rettidig modtagelse af de efterfølgende doser38 og undgå forsinkelser, der ville kræve catch-up regimer. I betragtning af de eksisterende udfordringer i forbindelse med leveringen af hepatitis B-vaccination i ressourcesvage miljøer kan catch-up regimer mindske sandsynligheden for rettidig afslutning af hepatitis B-vaccinationsserien.38,39 Dette understreger behovet for at indarbejde overvågning af vaccinationstidspunktet, ud over dækning, i vaccinationsprogrammer.

Afbrydelse af HBV-smitteveje kræver omfattende strategier for at forebygge overførsel fra mor til barn og for at levere passende og rettidig immunprofylakse til nyfødte40 og spædbørn.41,42 I fjerntliggende, ressourcemæssigt begrænsede områder kan integrering af vaccineadministration med assisterede hjemmefødsler og anvendelse af strategier uden for kæden være mulige løsninger til at forbedre rettidig vaccinationsdækning.43-45 Desuden kan matematiske modeller, der er kalibreret til landespecifik HBV-epidemiologi, være nyttige til at kvantificere den infektionsbyrde, der kan tilskrives forsinkede vaccinationer. I denne forbindelse kunne der udvikles modeller til at vurdere de infektioner og dødsfald, der kan undgås ved at prioritere rettidige vaccinationer, der anvender alternative vaccinationsskemaer og forskellige opsøgende strategier.

Begrænsninger

Den største begrænsning i denne analyse er relateret til de tilgængelige data fra DHS. Undersøgelsesårene varierede betydeligt fra land til land, og derfor bør man være forsigtig med at fortolke internationale sammenligninger.20 De fleste undersøgelser blev gennemført for relativt nylig – medianundersøgelsesåret var 2012- og giver et nyttigt indblik i kvaliteten (timing) og kvantiteten (dækning) af de nuværende hepatitis B-vaccinationsprogrammer. Nogle af de ældre undersøgelser, især i Republikken Moldova og Swaziland, afspejler dog muligvis ikke den aktuelle situation.

Fordelingen af alderen ved vaccination er kun grove indikatorer for timingspørgsmålet, da hvert lands bidrag blev bestemt af størrelsen af dets undersøgelsesudvælgelse, som varierede fra land til land og ikke afspejlede de faktiske befolkningsstørrelser.

Vores dækningsskøn varierer i nogen grad fra de tilgængelige skøn46 på grund af nogle aspekter af vores metode: brugen af DHS-undersøgelsesdata, de inkluderede aldersgrupper og afhængigheden af dokumenterede vaccinationer. Multisurvey-prospektiv data var ikke tilgængelige for de fleste lande. Vi kunne derfor ikke vurdere tidsmæssige ændringer i vaccinationsforanstaltninger og virkningerne af ændringer i vaccinationsskemaer eller vaccintyper på de undersøgte resultater. Desuden blev nogle af de vaccinationsskemaer, der indgik i analysen, kun anvendt af et lille antal lande, hvilket gjorde det vanskeligt at konkludere noget om virkningerne af specifikke skemaer. Vi begrænsede vores analyse til de etablerede vaccinationsskemaer. Dette kan føre til under- eller overvurderinger afhængigt af landenes indførelse af nyere vacciner og skemaer. Der forelå ikke data om udbydere af vaccinationstjenester, som kunne have givet værdifuld indsigt i spørgsmålet om timingen af hepatitis B-vaccination.

Vi udelukkede udokumenterede vaccinationer fra analysen, og derfor kan dækning og forsinkelser være undervurderinger, da udokumenterede vaccinationer, herunder tabte eller forlagte vaccinationskort, ikke blev registreret.19 Vaccinationsoplysninger var kun baseret på moderens tilbagekaldelse i ca. 30 % af observationerne, med højere tal i nogle lande (f.eks. Den Demokratiske Republik Congo og Nigeria). Der blev dog ikke påvist nogen bemærkelsesværdige forskelle i dækningen for de fleste lande, når vi inkluderede moderens rapporter (data er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter).

En ulempe ved tværsnitsundersøgelser er potentialet for overlevelsesbias. Vores analyse omfattede ikke afdøde børn, da de inkluderede undersøgelser ikke registrerede vaccinationsdata for denne undergruppe. Vi kan have overvurderet vaccinationsforanstaltningerne en smule, da det er usandsynligt, at afdøde børn ville have bedre vaccinationsparametre end overlevende børn.47 Dataenes tværsnitsmæssige karakter udelukkede også, at vi kunne drage kausale slutninger. Desuden er det sandsynligt, at der var resterende forvirring, som der ikke blev justeret for i vores modeller. For at muliggøre mere dybtgående analyser skal fremtidige undersøgelser indeholde tilstrækkeligt detaljerede spørgsmål om hindringer for vaccination, f.eks. adgang til vaccine i sundhedssystemet, og om forældres og leverandørers vaccinationspraksis.

Endelig blev de undersøgte lande ikke udvalgt tilfældigt. Derfor kan den eksterne validitet af resultaterne for andre lav- og mellemindkomstlande være begrænset, især for de lande, der anvender andre vaccinationsskemaer end dem i den aktuelle analyse. De tilgængelige data var primært fra lande i WHO’s regioner Afrika, Europa og Nord- og Sydamerika med begrænsede data fra regionerne i det østlige Middelhavsområde, Sydøstasien og det vestlige Stillehav.

Slutning

De betydelige uligheder i gennemførelsen og overholdelsen af nationale vaccinationsskemaer for hepatitis B-vaccine understreger det fortsatte behov for at styrke immuniseringssystemerne. Strategier, der fokuserer på rettidig påbegyndelse af hepatitis B-vaccination, kan føre til rettidig modtagelse af successive doser og dermed forbedre den samlede dækning. Vores resultater tyder på, at timing bør indarbejdes som en præstationsindikator for rutinemæssige vaccinationstjenester som et supplement til dækningsvurderinger.

Anerkendelser

Vi takker for tilladelse til at analysere og offentliggøre data fra DHS. Vi takker Tom Pullum (DHS), Trevor Croft (DHS), Frank Klawonn (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick), Colin Sanderson (London School of Hygiene & Tropical Medicine) og Rafael Mikolajczyk (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick).

Finansiering:

Dette projekt blev finansieret af intramurale midler.

Konkurrerende interesser:

Ingen anmeldt.

• Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2016 Sep 10;388(10049):1081-8. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30579-7 pmid: 27394647
• Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Skøn over den verdensomspændende prævalens af kronisk hepatitis B-virusinfektion: en systematisk gennemgang af data offentliggjort mellem 1965 og 2013. Lancet. 2015 Oct 17;386(10003):1546-55. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61412-X pmid: 26231459
• Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ, Hall AJ, Whittle HC. Indflydelse af alder på udviklingen af hepatitis B-bærertilstanden. Proc Biol Sci. 1993 Aug 23;253(1337):197-201. http://dx.doi.org/10.1098/rspb.1993.0102 pmid: 8397416
• Hyams KC. Risici for kronicitet efter akut hepatitis B-virusinfektion: en gennemgang. Clin Infect Dis. 1995 Apr;20(4):992-1000. http://dx.doi.org/10.1093/clinids/20.4.992 pmid: 7795104
• Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Hepatitis B-vaccination af nyfødte børn af hepatitis B-overfladeantigen-positive mødre. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):CD004790. pmid: 16625613
• Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al.; Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. Universel hepatitis B-vaccination i Taiwan og forekomsten af hepatocellulært karcinom hos børn. N Engl J Med. 1997 Jun 26;336(26):1855-9. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199706263362602 pmid: 9197213
• Resolution WHA67.6. Hepatitis. I: Syvende og tresindstyvende Verdenssundhedsforsamling, Genève, 19-24 maj 2014, punkt 12.3 på dagsordenen. Genève: Verdenssundhedsorganisationen; 2014. Tilgængelig fra: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha67/a67_r6-en.pdf?ua=1 .
• Hepatitis B-vacciner. Wkly Epidemiol Rec. 2009 Oct 01;84(40):405-19. pmid: 19817017
• Global rutinemæssig vaccinationsdækning, 2011. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Nov 2;87(44):432-5. pmid: 23139950
• Burton A, Monasch R, Lautenbach B, Gacic-Dobo M, Neill M, Karimov R, et al. WHO’s og UNICEF’s skøn over national vaccinationsdækning af spædbørn: metoder og processer. Bull World Health Organ. 2009 Jul;87(7):535-41. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.08.053819 pmid: 19649368
• Luman ET, Barker LE, Shaw KM, McCauley MM, Buehler JW, Pickering LK. Rettidighed af børnevaccinationer i USA: dage undervaccinerede og antal vacciner forsinkede. JAMA. 2005 Mar 09;293(10):1204-11. http://dx.doi.org/10.1001/jama.293.10.1204 pmid: 15755943
• Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S, Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomiseret forsøg med Haemophilus influenzae type-b tetanusproteinkonjugat til forebyggelse af lungebetændelse og meningitis hos gambiske spædbørn. Lancet. 1997 Apr;349(9060):1191-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)09267-7 pmid: 9130939
• Ndiritu M, Cowgill KD, Ismail A, Chiphatsi S, Kamau T, Fegan G, et al. Vaccinationsdækning og risikofaktorer for manglende immunisering inden for det udvidede vaccinationsprogram i Kenya efter indførelsen af nye Haemophilus influenzae type b- og hepatitis B-virusantigener. BMC Public Health. 2006 May 17;6(1):132. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2458-6-132 pmid: 16707013
• Tharmaphornpilas P, Rasdjarmrearnsook AO, Plianpanich S, Sa-nguanmoo P, Poovorawan Y. Øget risiko for udvikling af kronisk HBV-infektion hos spædbørn født af kronisk HBV-inficerede mødre som følge af forsinket anden dosis af hepatitis B-vaccination. Vaccine. 2009 Oct 19;27(44):6110-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.08.034 pmid: 19716459
• Guerra FA. Forsinkelser i vaccinationen har potentielt alvorlige sundhedsmæssige konsekvenser. Paediatr Drugs. 2007;9(3):143-8. http://dx.doi.org/10.2165/00148581-200709030-00002 pmid: 17523694
• Canavan ME, Sipsma HL, Kassie GM, Bradley EH. Korrelater til fuldstændig børnevaccination i østafrikanske lande. PLoS ONE. 2014;9(4):e95709. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0095709 pmid: 24752178
• Attaullah S, Khan S, Naseemullah, Ayaz S, Khan SN, Ali I, et al. Prævalens af HBV og HBV-vaccinationsdækning hos sundhedspersonale på tertiære hospitaler i Peshawar, Pakistan. Virol J. 2011 Jun 06;8(1):275. http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-8-275 pmid: 21645287
• Bekondi C, Zanchi R, Seck A, Garin B, Giles-Vernick T, Gody JC, et al. HBV-immunisering og vaccinationsdækning blandt hospitalsindlagte børn i Cameroun, Den Centralafrikanske Republik og Senegal: en tværsnitsundersøgelse. BMC Infect Dis. 2015 Jul 12;15(1):267. http://dx.doi.org/10.1186/s12879-015-1000-2 pmid: 26164361
• Murray CJ, Shengelia B, Gupta N, Moussavi S, Tandon A, Thieren M. Validitet af rapporteret vaccinationsdækning i 45 lande. Lancet. 2003 Sep 27;362(9389):1022-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14411-X pmid: 14522532
• Corsi DJ, Neuman M, Finlay JE, Subramanian SV. Demografiske undersøgelser og sundhedsundersøgelser: en profil. Int J Epidemiol. 2012 Dec;41(6):1602-13. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dys184 pmid: 23148108
• Rutstein S, Rojas G. Demographic and health surveys methodology. Calverton: ORC Macro; 2006.
• Data: lav- og middelindkomst . Washington: Verdensbanken; (forskellige datoer). Tilgængelig fra: http://data.worldbank.org/income-level/low-and-middle-income .
• World population prospects: the 2012 revision. New York: Department of Economic and Social Affairs, Population Division, United Nations, 2012. Tilgængelig fra: http://www.un.org/en/development/desa/publications/world-population-prospects-the-2012-revision.html .
• Ramakrishnan R, Rao TV, Sundaramoorthy L, Joshua V. Magnitude of recall bias in the estimation of immunization coverage and its determinants. Indian Pediatr. 1999 Sep;36(9):881-5. pmid: 10744865
• Valadez JJ, Weld LH. Fejl i moderens tilbagekaldelse af børns vaccinationsstatus i et udviklingsland. Am J Public Health. 1992 Jan;82(1):120-2. http://dx.doi.org/10.2105/AJPH.82.1.120 pmid: 1536315
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Gennemførelse af hepatitis B-vaccination af nyfødte – verden over, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008 Nov 21;57(46):1249-52. pmid: 19023261
• Ruff TA, Gertig DM, Otto BF, Gust ID, Sutanto A, Soewarso TI, et al. Lombok hepatitis B-modelvaccinationsprojekt: mod universel hepatitis B-vaccination af spædbørn i Indonesien. J Infect Dis. 1995 Feb;171(2):290-6. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/171.2.290 pmid: 7844364
• Akmatov MK, Mikolajczyk RT. Rettidighed af børnevaccinationer i 31 lav- og mellemindkomstlande. J Epidemiol Community Health. 2012 Jul;66(7):e14. http://dx.doi.org/10.1136/jech.2010.124651 pmid: 21551179
• World population prospects: the 2012 revision. New York: United Nations Population Division, Department of Economic and Social Affairs; 2012. Tilgængelig fra: http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/trends/WPP2012_Wallchart.pdf .
• Howell J, Lemoine M, Thursz M. Prevention of materno-foetal transmission of hepatitis B in sub-Saharan Africa: the evidence, current practice and future challenges. J Viral Hepat. 2014 Jun;21(6):381-96. http://dx.doi.org/10.1111/jvh.12263 pmid: 24827901
• Sadoh AE, Ofili A. Hepatitis B-infektion blandt nigerianske børn, der er indlagt på en børneakutmodtagelse. Afr Health Sci. 2014 Jun;14(2):377-83. http://dx.doi.org/10.4314/ahs.v14i2.13 pmid: 25320587
• Di Fabio JL, de Quadros C. Overvejelser om udvikling og anvendelse af kombinationsvacciner i udviklingslandene. Clin Infect Dis. 2001 Dec 15;33(s4) Suppl 4:S340-5. http://dx.doi.org/10.1086/322571 pmid: 11709770
• Kramvis A, Clements CJ. Gennemførelse af en fødselsdosis af hepatitis B-vaccine til hjemmefødsler i Afrika – for tidligt? Vaccine. 2010 Sep 07;28(39):6408-10. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.07.042 pmid: 20673825
• Andersson MI, Rajbhandari R, Kew MC, Vento S, Preiser W, Hoepelman AIM, et al. Mother-to-child transmission of hepatitis B virus in sub-Saharan Africa: time to act. Lancet Glob Health. 2015 Jul;3(7):e358-9. http://dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(15)00056-X pmid: 26087980
• Andersson MI, Maponga TG, Ijaz S, Barnes J, Theron GB, Meredith SA, et al. The epidemiology of hepatitis B virus infection in HIV-infected and HIV-uninficated pregnant women in the Western Cape, South Africa. Vaccine. 2013 Nov 12;31(47):5579-84. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.028 pmid: 23973500
• Chasela CS, Kourtis AP, Wall P, Drobeniuc J, King CC, Thai H, et al.; BAN Study Team. Hepatitis B-virusinfektion blandt HIV-inficerede gravide kvinder i Malawi og overførsel til spædbørn. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):508-14. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.10.029 pmid: 24211737
• Ekra D, Herbinger K-H, Konate S, Leblond A, Fretz C, Cilote V, et al. A non-randomized vaccine effectiveness trial of accelerated infant hepatitis B immunization schedules with a first dose at birth or age 6 weeks in Côte d’Ivoire. Vaccine. 2008 May 23;26(22):2753-61. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.03.018 pmid: 18436354
• Wu JN, Li DJ, Zhou Y. Sammenhæng mellem rettidig påbegyndelse af hepatitis B-vaccine og afslutning af vaccineserien for hepatitis B-vaccinen og det nationale immuniseringsprogram. Int J Infect Dis. 2016 Oct;51:62-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.08.018 pmid: 27592194
• Lauderdale DS, Oram RJ, Goldstein KP, Daum RS. Hepatitis B-vaccination blandt børn i offentlige boliger i indre byområder, 1991-1997. JAMA. 1999 Nov 10;282(18):1725-30. http://dx.doi.org/10.1001/jama.282.18.1725 pmid: 10568644
• Jonas MM. Hepatitis B og graviditet: et undervurderet problem. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:133-9. http://dx.doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01933.x pmid: 19207977
• Hutin Y, Hennessey K, Cairns L, Zhang Y, Li H, Zhao L, et al. Improving hepatitis B vaccine timely birth dose coverage: lessons from five demonstration projects in China, 2005-2009. Vaccine. 2013 Dec 27;31 Suppl 9:J49-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.03.025 pmid: 24331021
• Szilagyi PG, Bordley C, Vann JC, Chelminski A, Kraus RM, Margolis PA, et al. Effect of patient reminder/recall interventions on immunization rates: a review. JAMA. 2000 Oct 11;284(14):1820-7. http://dx.doi.org/10.1001/jama.284.14.1820 pmid: 11025835
• Hipgrave DB, Maynard JE, Biggs BA. Forbedring af dækningen af hepatitis B-vaccinen ved fødslen. Bull World Health Organ. 2006 Jan;84(1):65-71. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.04.017426 pmid: 16501717
• Wang L, Li J, Chen H, Li F, Armstrong GL, Nelson C, et al. Hepatitis B-vaccination af nyfødte spædbørn i landdistrikterne i Kina: evaluering af en landsbybaseret strategi for levering uden for kæden. Bull World Health Organ. 2007 Sep;85(9):688-94. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.06.037002 pmid: 18026625
• Levin CE, Nelson CM, Widjaya A, Moniaga V, Anwar C. Omkostningerne ved hjemmelevering af en fødselsdosis hepatitis B-vaccine i en præ-fyldt sprøjte i Indonesien. Bull World Health Organ. 2005 Jun;83(6):456-61. pmid: 15976897
• Vaccinationsdækning efter antigen (herunder tendenser) . New York: United Nations Children’s Fund; (forskellige datoer). Tilgængelig fra: http://data.unicef.org/child-health/immunization.html#sthash.4WZe4LCt.dpuf .
• Clark A, Sanderson C. Timing of children’s vaccinationer in 45 low-income and middle-income countries: an analysis of survey data. Lancet. 2009 May 02;373(9674):1543-9. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60317-2 pmid: 19303633