Hvad enhver læge skal vide:

Svær kongenital neutropeni (SCN) er en sjælden heterogen sygdom, der er karakteriseret ved kronisk svær neutropeni (absolut neutrofiltal under 500/uL) og stop for neutrofil modning på promyelocyt/myelocytstadiet på grund af en konstitutionel genetisk defekt.

Patienter med SCN diagnosticeres normalt i det første leveår og præsenterer sig med hyppige og/eller livstruende infektioner. Der findes autosomalt recessive, autosomalt dominerende og sporadiske former. Den autosomalt recessive form af SCN, specifikt kendt som Kostmanns syndrom, blev beskrevet i 1956 og er nu kendt for at skyldes HCLS1-associeret protein X-1 (HAX1) mutationer. Halvtreds procent af de autosomalt dominerende former for SCN tilskrives ELANE-mutationer (tidligere ELA2).

Den vigtigste behandling er understøttende behandling med granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), der titreres for at opretholde en ANC (absolut neutrofiltælling) på 1.000 til 2.000/uL. Knoglemarvstransplantation er den eneste kurative mulighed. Der kræves årlige knoglemarvstransplantationer på grund af risikoen for transformation til myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) ved ikke-syndromisk SCN.

Er du sikker på, at din patient har alvorlig medfødt neutropeni? Hvad skal du forvente at finde?

Patienter med svær medfødt neutropeni præsenterer sig normalt i det første leveår med:

• Svær vedvarende neutropeni, ANC mindre end 500/uL

• Frekvente, livstruende infektioner. Tilbagevendende feber, sår i munden, gingivitis, otitis media, pneumoni, leverabscesser og hudinfektioner er almindelige

• Matureringsstop af neutrofile forløbere i knoglemarven på promyelocyt/myelocytstadiet

Vær opmærksom på andre tilstande, der kan efterligne svær medfødt neutropeni:

Cyclic neutropenia

Karakteriseret ved regelmæssige svingninger i antallet af neutrofiler med en gennemsnitlig cyklus på 21 dage og en nadirperiode på 3 til 6 dage, associeret med reciprok monocytose på grund af mutationer i ELANE-genet. Patienterne har tilbagevendende feber og sår i munden samt andre infektioner. Det kliniske forløb er generelt mere benignt end hos SCN-patienter, selv om der ofte anvendes G-CSF. Diagnosen bekræftes ved vurdering af komplet blodtælling med differentialer (CBCPD) foretaget to gange ugentligt i 6 uger.

Autoimmun neutropeni i barndommen

Immun destruktion af neutrofiler på grund af erhvervede neutrofilspecifikke autoantistoffer. Ofte identificeret tilfældigt, da patienterne generelt har et godartet klinisk forløb uden væsentlig øget risiko for infektioner. Hverken profylaktisk antibiotika eller rekombinant human G-CSF er normalt nødvendige. Forventes at forsvinde spontant inden for måneder til et par år.

Neonatal alloimmun neutropeni

Immune destruktion af neutrofiler, som skyldes et moderligt immunrespons på føtale alloantigener fra føtale neutrofiler, der bærer antigener, som er forskellige fra moderens neutrofiler, svarende til Rh-sygdom hos den nyfødte. Neutropeni kan være alvorlig og vare op til 3 måneder.

Neonatal isoimmun neutropeni

Immune ødelæggelse af neutrofiler som følge af passiv overførsel af moderens immunoglobulin G (IgG)-autoantistoffer mod neutrofilspecifikke antigener, hos spædbørn af mødre med autoimmun neutropeni. Ses ofte hos mødre, der har systemisk lupus erythematosus. Neutropenien kan være alvorlig, men varer normalt mindre end 6 uger.

• Promyelocytisk leukæmi (AML-M3)

• Medicininduceret neutropeni

Hvilke personer har størst risiko for at udvikle svær medfødt neutropeni:

Patienter med en kendt familiehistorie for SCN har størst risiko for sygdommen. Begge køn rammes i lige høj grad. Afroamerikanere er mindre hyppigt ramt.

Hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

• Komplet blodtælling med trombocytter og differentialdiagnoser

• Anti-neutrofile antistoffer

• Benmarvsaspirat med flowcytometri og cytogenetik for at udelukke leukæmi

• Kvantitative immunoglobuliner for at udelukke dysgammaglobulinæmi

• ELANE-genundersøgelse og i consanguine familier, HAX-1-genundersøgelse

Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen svær medfødt neutropeni?

Billedundersøgelser spiller ikke en væsentlig rolle ved diagnosticering af SCN, selv om målrettede billeddannelsesundersøgelser kan tjene til at bekræfte/karakterisere infektioner.

Hvis du beslutter, at patienten har svær medfødt neutropeni, hvilke behandlinger skal du så straks iværksætte?

G-CSF i en initial dosis på 5 mcg/kg/dosis subkutant dagligt bør straks iværksættes, når diagnosen er anerkendt. Hvis ANC ikke forbedres inden for 14 dage, skal dosis af G-CSF øges til 5 mcg/kg/dosis subkutant, to gange dagligt. Dosis af G-CSF kan fordobles hver 14. dag, hvis patientens ANC ikke stiger til 1.000/uL, indtil en dosis på 80 mcg/kg er nået.

Hvis patienten fortsat ikke reagerer, er knoglemarvstransplantation den eneste udvej. For patienter, der reagerer på G-CSF, skal dosis derefter titreres for at opnå en ANC på 1.000 til 2.000/uL. Desuden bør der startes passende antibiotika rettet mod eventuelle aktive infektioner.

Mere definitive behandlinger?

Når diagnosen SCN er anerkendt og G-CSF er startet, bør patienten vurderes med henblik på stamcelletransplantation (SCT), da SCT er den eneste definitive helbredelse. For patienter med et søskende match bør allogen knoglemarvstransplantation (BMT) overvejes som førstelinjebehandling.

En matchet allogen SCT fra en ubeslægtet donor bør også overvejes for patienter, der ikke reagerer på 80mcg/kg G-CSF, da disse patienter har en øget risiko for infektiøse komplikationer og transformation til MDS/AML.

Hvilke andre behandlinger er nyttige til at reducere komplikationer?

Profylaktisk antibiotika er ikke rutinemæssigt påkrævet for patienter, der er i stand til at opretholde en ANC på 1.000 til 2.000/uL, mens de er på G-CSF.

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?

For tilkomsten af G-CSF i slutningen af 1980’erne blev patienter med SCN behandlet med observation og gentagne antibiotikakure, da der ikke fandtes nogen effektive primære behandlinger. Patienterne bukkede generelt under for infektion i det første eller andet årti af deres liv. Men nu, hvor G-CSF anvendes rutinemæssigt til behandling af SCN, og 90 % af patienterne reagerer, er resultaterne væsentligt forbedret med hensyn til infektiøse komplikationer. Den kumulative risiko for myelodysplasi eller akut leukæmi efter 10 års observation under G-CSF-behandling er imidlertid 21 %.

De nuværende behandlingsmål omfatter hurtig iværksættelse af G-CSF-behandling for at minimere infektiøse komplikationer, overvejelse af SCT for patienter med en matchet søskende donor eller for de patienter, der er behandlingsrefraktære, og at overvåge patienterne årligt med henblik på transformation til MDS/AML med et knoglemarvsaspirat med cytogenetik.

Hvad hvis scenarier.

Hvad hvis patienten har feber?

Hvis temperaturen er højere end 38,3°C, bør patienter med en ANC på under 1.000/uL omgående vurderes af en læge. Der bør udtages blod- og urinkulturer, gives bredspektret antibiotika, og patienten bør indlægges til observation i mindst 48 timer for at bekræfte negative kulturer. Yderligere undersøgelse bør dikteres af patientens symptomer.

Patofysiologi

SCN er en heterogen sygdom, der skyldes en række genmutationer, som hver især kulminerer i et stop for neutrofil udvikling på promyelocyt/myelocytstadiet og en mangel på cirkulerende neutrofiler, hvilket fører til øget infektionsrisiko.

Den mest almindelige læsion er en mutation i ELAINE-genet, som koder for neutrofilt elastase og tegner sig for 50 % af de autosomalt dominerende tilfælde af SCN. Neutrofil elastase er en serinprotease, der syntetiseres i de tidlige stadier af den primære granulatdannelse i promyelocytter. Interessant nok resulterer ELANE-mutationerne i neutropeni ikke nødvendigvis gennem tab af proteasefunktion sekundært til mutationen, men i stedet gennem udløsning af det ufoldede proteinrespons i cellen, hvilket resulterer i tidlig celleapoptose.

I den oprindelige slægt, der blev beskrevet af Kostmann med autosomal recessiv SCN, er den forårsagende mutation i HAX1-genet. HAX1 foreslås at være involveret i stabiliseringen af mitokondriemembranpotentialet i neutrofiler. Forstyrrelse af HAX1 menes at resultere i manglende evne til at opretholde normal mitokondriefunktion og fremskynde apoptose.

Hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig til at diagnosticere alvorlig medfødt neutropeni?

Patienter med SCN har ofte orale sår, blødende tandkød eller gingivitis ved undersøgelse af deres oropharynx samt hyppige hudinfektioner.

Da det meste af SCN er arveligt, er det vigtigt at spørge om eventuelle andre berørte medlemmer af familien. Det kan være nyttigt at forhøre sig om tidligt tab af tænder, hyppige infektioner og/eller pludselig død på grund af overvældende infektion. Desuden er det nyttigt at bekræfte, om patienten har nogen fulde søskende med henblik på potentiel humant leukocytantigen (HLA) typning, når man tænker på SCT som en behandlingsmulighed.

Hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?

Der bør rutinemæssigt foretages en gentagelse af komplet blodtælling med differentialdiagnostik hver 3. måned for at titrere G-CSF-dosis. Desuden bør der årligt udtages knoglemarvsaspirater med cytogenetik for at overvåge om der sker transformation til MDS/AML.

Hvis knoglemarven afslører et neutrofilt arrest på promyelocyt/myelocytstadiet, og ELANE-genundersøgelsen er negativ, skal man gemme desoxyribonukleinsyre (DNA) fra patienten til fremtidig genetisk analyse for at gøre det lettere at opdage nye sygdomme.

Hvis ELANE-genundersøgelsen er negativ, bør man overveje yderligere genetisk undersøgelse for andre sjældnere syndromer, der er forbundet med neutropeni, som f.eks: Shwachman-Diamond syndrom, glukose-6-fosfat katalytisk underenhed 3 og dyskeratosis congenita, Chediak-Higashi syndrom, zinkfingerprotein Gfi-1 (GFI-1), Wiskott-Aldrich syndrom, Hermansky Pudlak type II, glykogenoplagringssygdom type IB, WHIM syndrom. Disse syndromer kan nu vurderes ved hjælp af genetisk testning og har kliniske træk uden for deres hæmatologiske fund.

Hvad er evidensen?

Kostmann, R. “Infantile genetic agranulocytosis. En ny recessiv dødelig sygdom hos mennesket”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. “HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. “Mutationer i genet, der koder for neutrofilt elastase i medfødt og cyklisk neutropeni”. Blood. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. “The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10- Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. “Stabil langtidsrisiko for leukæmi hos patienter med svær medfødt neutropeni, der opretholdes på G-CSF”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. pp. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. “Stamcelletransplantation hos patienter med svær medfødt neutropeni med tegn på leukæmisk transformation”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. “Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.