Abstract

Heri rapporterer vi om to prætermiske børn med invasiv candidiasis, der var refraktær over for liposomal amphotericin B-behandling (AMB) på trods af lave MIC-niveauer (MIC: 0,5 mcg/mL). Begge patienternes blodkulturer var vedvarende positive for C. parapsilosis på trods af høje terapeutiske doser (AMB: 7 mg/kg pr. dag). Efter påbegyndelse af voriconazol blev blodkulturer negative, og begge patienter blev behandlet med succes uden nogen bivirkninger. Konklusionen er, at selv om det ikke er en standardbehandling hos neonatale patienter, tyder vores begrænsede erfaring med disse patienter på, at voriconazol synes at være et sikkert svampemiddel til brug hos kritisk syge præmature spædbørn med persisterende fungæmi på trods af AMB-behandling.

1. Indledning

Kritisk syge nyfødte er kandidater for systemiske svampeinfektioner. På trods af administration af amphotericin B (AMB) kompliceres invasiv candidiasis undertiden af persisterende fungæmi og refraktær invasiv sygdom . Problemet er blevet forstærket af den stigende forekomst af nonalbicans-arter, som ofte er resistente over for fluconazol og AMB. Nylige undersøgelser har udvidet vores viden om nyere svampemidler som f.eks. anden generation af triazoler og echinocandinerne hos ældre børn, hvilket har givet os mulighed for at udvide rækken af terapeutiske alternativer; der er dog kun lidt viden om deres anvendelse hos nyfødte .

Denne rapport repræsenterer effektiviteten af voriconazol hos to nyfødte med invasiv candidiasis, der er refraktær over for AMB-behandling.

2. Case præsentationer

Case 1 var et 570 g mandligt for tidligt født i 24. gestationsuge ved kejsersnit (C/S) fra en mor med chorioamnionitis med Apgar score 8, 9 og 9 ved henholdsvis 1., 5. og 10. minut af livet. Spædbarnet blev intuberet og lagt i mekanisk ventilation og fik surfactant på grund af respiratorisk distress syndrom (RDS). Der blev anbragt et navlekateter i de første timer af livet. Systemisk antibiotikabehandling blev indledt med ampicillin og gentamicin, og de blev stoppet på 7. levedag på tidspunktet for ekstubation.

På 8. postnatale dag, da blodkulturen var positiv for Candida parapsilosis, blev barnet sat på liposomal AMB (5,0 mg/kg/dag), og navlekateteret blev fjernet. Trods svampedræbende behandling udviklede patienten persisterende trombocytopeni, der krævede trombocyttransfusioner, og dosis liposomal AMB blev øget til 7 mg/kg/dag. Kardiologiske, hjerne- og nyrelignende sonografiske vurderinger og okulær undersøgelse af spædbarnet var normale. På den 10. levedag resulterede en antimykotisk modtagelighedstest i et lavt MIC-niveau (MIC: 0,5 mcg/mL) for AMB. Trods højere AMB-dosis og fjernelse af det centrale venekateter var blodkulturer fortsat positive for C. parapsilosis, og på dette tidspunkt blev AMB stoppet, og den systemiske antimykotiske behandling blev ændret til voriconazol (8 mg/kg/dag). De kulturer, der blev udtaget efter 48 timer, viste negative blod/CSF/urinkulturer for candida. Trombocytopenien forbedredes i løbet af et par dage. Behandlingen blev afsluttet efter 4 uger uden nogen bivirkninger. Serielle ultralydsundersøgelser og fundoskopiske undersøgelser, der blev udført under og før behandlingen, var normale. Spædbarnet var iltafhængigt ved de korrigerede 36 ugers alderen. Hans kliniske forløb var også kompliceret af præmaturitetsosteopeni, anæmi, præmaturitetsapnø og klinisk nosokomial sepsis. Retinopati hos for tidligt fødte børn (zone 2, grad 2) blev påvist under screeningen. Nyre- og leverfunktionstests var inden for de normale grænser under behandlingen. Patienten blev udskrevet på den 102. levedag uden neurologiske og retinale følgevirkninger. Han er nu 1 år gammel, og hans fysiske og neurologiske undersøgelse er normal.

Case 2 var et mandligt præmaturt spædbarn født i 31 (+1) gestationsuge via akut C/S kompliceret af immun hydrops fetalis og føtal nød. Hans fødselsvægt var 1750 g, og Apgar-scorerne var 0, 1 og 4 efter henholdsvis 1, 5 og 10 minutter. Der blev indledt hurtig kardiopulmonal genoplivning, og der blev anbragt et silastic navlevenekateter på fødestuen. Udskiftning/transfusion blev udført med 0 Rh (-) pakkede røde blodlegemer og fuldblod på fødestuen.

Det svært ødematøse barn blev anbragt i mekanisk ventilation og fik to doser surfactant med seks timers mellemrum for RDS. Røntgenbilledet af brystet var bemærkelsesværdigt med bilaterale pleuraeffusioner, pulmonal hypoplasi og tegn på væskeophobning af parenkymet. Ved ekkokardiografi blev der påvist en perikardieudgydelse, som ikke påvirkede hjertefunktionerne. Rutinekulturer af trachealaspirat var negative på dette tidspunkt. Der blev påbegyndt systemisk ampicillin og gentamicin fra fødslen. Albumininfusion og intravenøst immunoglobulin blev straks iværksat. Der var behov for stigende doser af inotrope midler for at holde blodtrykket i det normale område. Spædbarnet havde nyre- og leverdysfunktion og udviklede trombocytopeni, der var refraktær over for trombocyttransfusioner. Spædbarnets kliniske forløb blev kompliceret af en intrakraniel blødning af grad 4. I løbet af den første leveuge udviklede der sig tegn på akut nyresvigt (ARF), og væskeoverbelastning reagerede ikke på furosemidinfusion. Efter den tredje udskiftningstransfusion begyndte ARF at gå tilbage, urinproduktionen steg gradvist, og spædbarnet begyndte at tabe sig i vægt. I løbet af de første uger krævede spædbarnet høje indstillinger på konventionel mekanisk ventilation.

På grund af manglende forbedring af den respiratoriske status og vedvarende trombocytopeni, der krævede hyppige blodpladetransfusioner, blev antibiotikaregimen skiftet til cefepime, vancomycin og fluconazol (FCZ) empirisk på 8. dagen. Den anden dag blev det rapporteret, at blodkulturen gav C. parapsilosis, og FCZ blev ændret til liposomal AMB (7 mg/kg pr. dag) (MIC 0,5 mcg/mL). Sonografiske vurderinger, herunder hjerne- og abdominalsonografier og okulær undersøgelse med henblik på eventuel svampesætning, var normale. Inficeret trombe/vegetation i mitralklappen blev påvist ved Doppler-echokardiografi samme dag (postnatal 8. dag). På grund af barnets ustabile tilstand blev hjertekirurgi anset for at være forbundet med høj risiko, og behandlingen blev fortsat udelukkende med svampedræbende midler. Da prøver fra blodkulturer gentagne gange var positive for C. parapsilosis, og der ikke var nogen reduktion af vegetationerne, blev AMB ophørt, og intravenøs administration af voriconazol (8 mg/kg/dag) blev påbegyndt.

Efter 48 timers voriconazolbehandling blev blodkulturerne negative, trombocytopenien blev forbedret, og progressionen af hjertevegetationerne stoppede. På den 40. levedag blev han ekstuberet, og den enterale ernæring blev gradvist øget. Hans kliniske forløb blev også kompliceret af præmaturitetsosteopeni, sepsis og kolestase, intrakraniel blødning, der førte til hydrocephalus. Voriconazol blev skiftet til sin orale form efter fire ugers behandling. Patienten blev udskrevet fra hospitalet med oral voriconazolbehandling, og behandlingen fortsatte, indtil barnet var et år gammelt. Under hele behandlingen var lever- og nyrefunktionstestene normale, og der blev ikke påvist andre bivirkninger. Han er nu 1 år gammel og har moderate neurologiske følgevirkninger.

3. Diskussion

Invasiv candidiasis med ikke-albikanske arter er den hyppigste dødsårsag blandt neonatale infektionssygdomme og reagerer kun på aggressiv og langvarig antimykotisk behandling . Amphotericin B eller dets liposomale formuleringer forbliver standard anbefalinger . På grund af behandlingssvigt er kombinationsbehandlinger med nye svampemidler, såsom caspofungin og voriconazol, lovende til behandling af candidiasis, der er refraktær over for konventionel behandling; den kliniske erfaring med disse nye svampemidler er dog begrænset i perioden for nyfødte . For nylig rapporterede Celik et al., at 12 nyfødte ud af 17 med invasiv svampe-sepsis, hvor infektionen var vedvarende på trods af konventionel behandling, var blevet helbredt med voriconazol med succes. På trods af kolestase og leverfunktionsforstyrrelser blev lægemidlet fortsat uden permanente bivirkninger .

På grund af den persisterende fungæmi, der blev påvist hos vores patienter, blev antimykotisk behandling ændret til voriconazol. Efter iværksættelse af voriconazol blev blodkulturer sterile inden for 48 timer efter behandlingen.

Voriconazol, et triazol antifungalt middel, virker via hæmning af svampes ergosterol biosyntese . Det er fungicid mod Aspergillus og aktivt mod alle Candida-arter, herunder Candida krusei og Candida glabrata . Det er tilgængeligt i både IV og orale formuleringer.

Den første største pædiatriske rapport om voriconazol var evalueringen af lægemidlet hos 58 børn med bevist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion, der var refraktær over for konventionelle terapier . I deres undersøgelse beskrev Walsh og kolleger effektiviteten (45% komplet eller delvis respons ved behandlingens afslutning) og sikkerheden ved lægemidlet (færre bivirkninger) hos børn . Der er også dokumenteret tilfælderapporter om vellykket behandling af invasiv neonatal candidiasis med voriconazol, der administreres alene eller i kombination med andre svampemidler i en række forskellige tilstande, herunder dem med meningitis , dem med endokarditis , dem med kutan aspergillose og dem med infektioner i blodbanen . Turan et al. rapporterede om 6 spædbørn med meget lav fødselsvægt, som havde vedvarende candidæmi på trods af svampedræbende behandling, og som blev behandlet med succes med voriconazol.

Generelt viser modtagelighedsundersøgelser, at de fleste stammer er modtagelige for AMB, som det blev vist i vores tilfælde (MIC 0,5 mcg/mL). Disse tilfælde afspejler vanskeligheden ved at korrelere data fra in vitro modtagelighedstests med mikrobiologisk forbedring trods amphotericin B-behandling. I begge tilfælde måtte AMB ændres til voriconazol på grund af vedvarende positive blodkulturer, selv om AMB-doseringen blev øget fra 5 til 7 mg/kg/dag.

I forbindelse med antimykotika er aggressiv kirurgisk debridering, excision af lokaliseret infektion og fjernelse af inficerede fremmedlegemer (såsom intravenøse katetre) bydende nødvendigt for at forhindre eller begrænse spredning . Karkirurgi i Case 2 blev anset for at være en høj risiko, og vi valgte at behandle ham med svampedræbende midler alene. Denne terapeutiske modalitet er blevet rapporteret som en succes i den neonatale aldersgruppe med overlevelsesrater svarende til dem for kombineret medicinsk og kirurgisk behandling . Vi har anvendt IV-behandling, indtil patienten måtte være på hospitalet af andre årsager og derefter afsluttet det svampedræbende forløb med oral voriconazolbehandling.

De negative virkninger af voriconazol omfatter feber, gastrointestinale symptomer, reversible synsforstyrrelser, hepatitis, gulsot og hudreaktioner . I vores tilfælde observerede vi ingen alvorlige komplikationer, som kunne tilskrives voriconazol.

Sammenfattende kan vi konkludere, at selv om det ikke kan anbefales som standardbehandling hos neonatale patienter på baggrund af resultaterne af case reports med begrænset antal, tyder vores erfaring med disse patienter på, at voriconazol synes at være et sikkert svampemiddel til brug hos kritisk syge præmature spædbørn med persisterende fungæmi trods AMB-behandling. Desuden har det nogle fordele, herunder et bredt dækningsområde uden nyrebivirkninger og trombocytopeni, og en betydelig omkostningsfordel i forhold til liposomal amphotericin. Den orale fremstilling af lægemidlet til patienter, der har brug for en længere behandlingstid, er en anden fordel.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.