Thomas begyndte at optræde i filmroller i midten af 1990’erne og havde mindre roller i flere film, herunder Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998) og Cruel Intentions (1999). Hans første hovedrolle var i teenagerromanen Save the Last Dance, hvor han spillede hovedrollen over for Julia Stiles. Filmen havde premiere i januar 2001 og blev en succes blandt teenagepublikummet og indtjente over 90 millioner dollars på hjemmemarkedet. Efterfølgende optrådte Thomas i biroller i filmene Barbershop og Halloween: Resurrection, som begge blev udgivet i 2002. Thomas var med i The District, et tv-krimi-drama, der blev sendt på CBS fra 2000 til 2004.

Thomas spillede den tilbagevendende karakter Alan Townsend i Reaper. Han var med i den tilbagevendende rolle som Karl Dupree i Lie to Me. I 2009 gik han på scenen og spillede titelrollen i Othello for Theatre for a New Audience i New York. Denne produktion blev flyttet til Intiman Theatre i Seattle til sommer. I 2012 arbejdede han sammen med Ioan Gruffudd og Sarah Michelle Gellar i Ringer. Han blev oprindeligt castet som Cyborg i Justice League: Throne of Atlantis, hvor han erstattede Shemar Moore fra Justice League: War, som oprindeligt ikke var til rådighed for at gentage sin rolle. Men efter at Sean Patrick Thomas havde indspillet rollen, blev Shemar Moore ledig igen, så Andrea Romano genbesatte for kontinuitetens skyld Thomas med Shemar Moore, som læbesynkroniserede til Thomas’ tidligere optræden. Patrick Thomas portrætterede Dr. Michael Cayle i gyserfilmen Deep in the Darkness, der er baseret på Michael Laimos roman af samme navn.