Indledning

Plasmacellemyelom (PCM) udgør 10-15% af alle hæmatopoietiske neoplasmer. Sygdommen viser en mandlig prædominans med en medianalder ved diagnosticering på 70 år. Klinisk er patienterne enten symptomatiske eller asymptomatiske ved præsentationen. Symptomatiske patienter præsenterer sig med tegn på skader på slutorganerne, såsom hypercalcæmi, nyreinsufficiens, anæmi og lytiske knoglelæsioner med serum- og urinundersøgelser, der viser forhøjede M-proteinniveauer . PCM udviser dissemineret knoglemarvsinvolvering med et klonalt plasmacelleinfiltrat. IgG PCM udgør 70 % af tilfældene efterfulgt af IgA. Selv om IgD eller IgE PCM er blevet rapporteret, ses disse tilfælde sjældent, med mindre end 50 tilfælde af IgE PCM rapporteret i den nuværende litteratur.

IgE PCM blev først beskrevet i 1967, med en anslået prævalens på <0,1% af alle plasmacelle neoplasmer . Der ses en lignende epidemiologi og klinisk præsentation hos patienter med IgE PCM sammenlignet med patienter med andre myelomer. Anæmi, Bence-Jones proteinuri og progression til sekundær plasmacelle leukæmi er set i højere frekvens hos IgE myelom patienter .

Klinisk historie

En 78-årig mand blev henvist til en nefrolog på grund af nyreinsufficiens. Rutinemæssige blodprøver viste en kreatininværdi på 12,2; immunofixering af serum viste frit monoklonalt lambda letkædebånd og et lavt kappa/lambda letkædeforhold; immunofixering af urinen viste også et frit lambda letkædebånd. Han blev indlagt på hospitalet på grund af forværring af uræmi og behov for arteriovenøs adgang til hæmodialyse. Hans vigtige sygehistorie omfattede hypertension, kronisk nyresygdom, anæmi og prostatakræft (status efter radikal prostatektomi). Samtidig bemærkede patienten vægttab og træthed. Den indledende laboratorieundersøgelse afslørede en normocytær anæmi (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, trombocytter 138 k/uL). Kreatinin var 14,14 og BUN 84. Calcium var 8,2 med albumin 4,1 og LDH 222. Serumproteinelektroforese viste et unormalt bånd i beta-området; immunofixering af serum viste frit lambda M-protein. Forholdet mellem kappa/lambda letkæde i serum var 0,12 (referenceinterval 0,26-1,65). Serologiske undersøgelser viste et unormalt bånd i beta-fraktionen ved serumproteinelektroforese og frit lambda M-protein ved serumimmunofixering. Der blev opnået kvantitative serumimmunoglobulinniveauer (IgG, IgA, IgM og IgE) (tabel 1), hvilket bekræftede tilstedeværelsen af IgE-lambda para-protein. Frie lambda-letkæder (free lambda 4525) i serum og urin med et kappa/lambda-forhold på 0,05. Tilfældigt urinprotein var 78 mg/dl og totalprotein beregnet til 404,5 mg/dl. Urinens M-protein blev beregnet til 30,34 mg/dl. Urinelektroforese viste et unormalt bånd i gamma-regionerne, og immunofixering af urinen viste monoklonale frie lambda-lyskæder. CT-scanning af brystet viste talrige lytiske læsioner inden for ribbenene og hvirvelkroppene, hvilket er relevant for en plasmacelle-neoplasme; skeletundersøgelsen viste talrige lytiske læsioner i hele det knoglelignende skelet.

Tabel 1. Der blev opnået kvantitative serumimmunoglobulinniveauer (IgG, IgA, IgM og IgE), hvilket bekræftede tilstedeværelsen af IgE-lambda para-protein.

	Resultater (juli 2017)	Referencegrænser
IgG	1210	700-1600 mg/dL
	IgA	164	70-400
	IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/L
Kappa		276,8	3.3-19,4 mg/L
Beta 2 mikroglobulin	33,1	0,0-2.6 mg/L
Immunoglobulin E, Total	614	0-100 IU/mL

Der blev foretaget en knoglemarvsbiopsi, der afslørede et plasmacelle myelom med lambda light chain restriktion. Derfor blev der stillet en IgE lambda PCM-diagnose. Under indlæggelsen på hospitalet blev patienten behandlet med cyclophosphamid, bortezomib og dexamethason (tabel 1).

Knoglermarvsaspirat og biopsi

Der blev foretaget en knoglemarvsaspirat og biopsi. Knoglemarvsaspiratudstrøgene indeholdt spredte marvelementer med forøgede modne plasmaceller af moden udseende. Kernebiopsien afslørede en let hypocellulær (samlet 30-40 % cellularitet) marv med et interstitiel, paratrabekulært og fokalt diffust plasmacelleinfiltrat (figur 1A). Disse plasmaceller udgjorde 50 % af den samlede cellularitet og viste positivitet for CD138 (Figur 1B) og lambda in situ-hybridisering (Figur 1C). Yderligere immunohistokemiske resultater viste, at disse plasmaceller var negative for kappa in situ-hybridisering, IgG, IgA, IgM og IgD (figur 1D-H).

Figur 1. Histopatologi af knoglemarv. (A) Plader af modne plasmaceller med klumpet kromatin, rigeligt cytoplasma og lavt kerne-cytoplasmatisk forhold blev set på knoglemarvsbiopsi. Plasmacellerne var positive for CD138 (B), lambda in situ (C), og negative for kappa in situ (D). Plasmacellerne var også negative for IgG (E), IgA (F), IgM (G) og IgD (H). (A, H&E, original forstørrelse x100, B, C, D, E, F, G, H, original forstørrelse x100 henholdsvis).

Flowcytometri

Firefarvet flowcytometri udført på knoglemarvsaspirat afslørede ingen tegn på øgede blaster eller lymfoproliferativ lidelse.

FISH blev udført på knoglemarvsceller, og 11 % af cellerne (over laboratoriets normale referenceområde på 4 %) viste CCND-1-IGH-fusion POSITIVE hybridiseringsmønster (figur 1).

Diskussion

IgE-myelom er en sjælden type myelom, der rapporteres at udgøre omkring 0,01 % af alle myelomer. Det første tilfælde blev rapporteret i 1967 af Johansson og Bennich, og siden da er der kun optrådt enkeltstående tilfælderapporter i litteraturen . Selv om den kliniske præsentation ligner andre myelomer, rapporteres hepatosplenomegali at være mere almindelig, ligesom amyloidose og plasmacelleleukæmi . IgE-myelom menes at have et værre klinisk forløb end andre typer. Nyreinsufficiens ses ved IgE-myelom ligesom ved andre typer myelom og er også en indikator for dårlig prognose. Den gennemsnitlige overlevelsestid blev rapporteret af Kairemo et al. i 1999 som værende kortere end ved andre former for myelom (et år mod 30 måneder) og som værende 33 måneder efter autolog transplantation af Morris et al. i 2010. Det skal afgøres, om de nuværende fremskridt i behandlingen, som omfatter proteasomhæmmere, immunmodulatorer og nye midler, vil resultere i væsentlige forbedringer.

Alle multiple myelompatienter med en tilsyneladende fri let kæde uden et IgG- eller IgA M-protein skal screenes for tilstedeværelsen af IgD og IgE. Mængden af IgD- og IgE-immunoglobulin i serum kan være meget lav og kan undgå at blive påvist ved elektroforese. Patienterne får undertiden en falsk diagnose af ikke-sekretorisk myelom eller letkædemyelom,

Det første tilfælde blev rapporteret i 1967, og færre end 50 tilfælde er blevet beskrevet til dato . I et rapporteret tilfælde blev en patient med IgE monoklonal gammopati af ubestemt betydning fulgt i 12 år, før han udviklede symptomatisk MM . I betragtning af den sjældne forekomst af IgE MM er viden om denne tilstand indsamlet fra isolerede caserapporter og nogle få små caseserier. En gennemgang af 29 offentliggjorte tilfælde af Macro et al. rapporterede en gennemsnitsalder ved diagnosen på 62 år, med en lille overvægt af mandlige patienter. De kliniske træk ved IgE MM ligner dem ved IgG MM, IgA MM og MM med lette kæder samt IgD MM . Knoglesmerter, anæmi, nyresvigt, hypercalcæmi, BJP, amyloidose og en øget forekomst af PCL er hyppigt noteret. Medianoverlevelsen for de 29 patienter, der blev rapporteret af Macro et al. var 16 måneder. Selv om overlevelsestiden generelt er kort, overlevede en patient, der blev diagnosticeret med IgE MM i en alder af 56 år, i mere end 20 år og døde af kroniske comorbiditeter i en alder af 77 år .

Anstedeværelsen af t(11;14)(q13;q32) blev rapporteret hos 83 % af patienterne med IgM MM, IgE MM og ikke-sekretorisk MM. Dette var fem gange større end den hyppighed, der blev rapporteret hos patienter med IgD MM. Denne translokation er således et kendetegn for IgE MM . Den er karakteriseret ved translokation af CCND1-genet og immunoglobulin heavy chain enhancer, hvilket resulterer i overekspression af cyclin D1. Der er blevet forbundet særlige morfologiske og immunofænotypiske karakteristika med t(11;14)PCM. I op til 50 % af de rapporterede tilfælde har man set små lymfocytlignende eller lymfoplasmacytoide træk, hvilket ofte udgør en diagnostisk udfordring, da disse enheder kan efterligne B-celle lymfom. Ud over disse morfologiske træk er t(11;14)-PCM blevet rapporteret til lejlighedsvis at udtrykke både modne B-cellemarkører, CD19, CD20 og PAX5, og plasmacytmarkører, CD138 med begrænsning af den lette kæde på overfladen. Derfor er klinisk korrelation i kombination med cyclin D1-ekspression påvist ved immunohistokemi med påvisning af IGH/CCND1-fusionen ved FISH-undersøgelser afgørende for at stille en korrekt diagnose .

Processen for evaluering og behandling af IgE MM svarer til den for de andre isotyper . Overvågning af sygdomsrespons ved IgE MM kan være vanskelig på grund af for høje antigenniveauer . Hua et al. rapporterede en stigning i serum Krebs von den Lungen-6 (KL-6) niveauer i IgE MM og foreslog, at KL-6 anvendes til sygdomsovervågning.

Morris et al. rapporterede om en serie på 13 patienter med IgE MM og bemærkede CR-rater på 60% efter ASCT, sammenlignet med 28% CR samlet for patienter med IgG MM, IgA MM og letkæde MM. Den mediane PFS var den samme i begge grupper. Median OS var 33 måneder hos de 13 patienter med IgE MM, sammenlignet med en median OS på 62 måneder for de almindelige myelomtyper.

Konklusion

IgD MM og IgE MM er ualmindelige varianter af myelom. Deres kliniske træk ligner de andre isotyper, men der synes at være en øget forekomst af amyloidose og EMD i IgD MM, og en øget forekomst af PCL i IgE MM. Når der er mistanke om myelomdiagnose, og der kun påvises monoklonale lette kæder i serum eller urin, skal patienten screenes for tilstedeværelsen af IgD- og IgE-monoklonalt protein. De unikke morfologiske og immunofænotypiske karakteristika ved IgD- og IgE t(11;14)-PCM’er kan kræve yderligere FISH-undersøgelser og er i høj grad afhængige af den kliniske præsentation for at kunne stille en præcis diagnose for disse patienter. Selv om responset på kemoterapi og ASCT er tilfredsstillende, har OS været kortere. De fleste af de rapporterede data om IgD MM og IgE MM blev imidlertid rapporteret, før de nye midler, der nu anvendes i denne situation (thalidomid, bortezomib og lenalidomid), var til rådighed. Responsen på behandling hos patienter med IgD MM svarer til responsen hos patienter med andre myelom-isotyper; overlevelsestiden er dog generelt kortere end hos patienter med de almindelige myelomer. I den nuværende æra med ny behandling og autolog transplantation blev den rapporterede overlevelse forbedret for patienter med IgD MM, der gennemgik ASCT, sammenlignet med patienter, der ikke gennemgik ASCT. Der er behov for flere undersøgelser for at hjælpe os med at forstå biologien af sjældne myelomer bedre og for yderligere at forbedre resultaterne for patienterne.

Så vidt vi ved, er vores patient den første patient med IgE myelom med ESRD på hæmodialyse. Selv om patientens IgE- og beta 2-mikroglobulinniveau faldt med kombinationskemoterapi, blev hans nyrefunktion ikke forbedret. Om dette skyldtes en anden ætiologi eller blot irreversibilitet af myelom-nyresvigt kunne ikke afgøres.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) Et sjældent og unikt tilfælde af aggressivt IgE-k plasmacelle myelom hos en 28-årig kvinde præsenteret oprindeligt som en orbital masse. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classification of tumors. Patologi og genetik af tumorer i hæmatopoietiske og lymfoide væv. IARC Press, Lyon, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) IgE-type multipel myelom med sen udvikling af IgA2 kappa og plasmacelleleukæmi. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) IgE multipel myelom. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE multipel myelom: en ny case report. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plasmacellemyelom og beslægtede neoplasmer. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
9. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: En gennemgang af IgD og IgD-varianter. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
10. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translokation t(11;14)(q13; q32) er kendetegnende for IgM-, IgE- og ikke-sekretoriske multiple myelomvarianter. Blood 101: 1570-1571.
11. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
12. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoklonal gammopati og amyloidose. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
13. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunologiske undersøgelser af et atypisk (myelom) immunoglobulin. Immunology 4: 381-394.
14. Richardson, Paul G (2013) IgD og IgD-varianter af myelom: Værdifulde indsigter og terapeutiske muligheder. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
15. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.