Dette synspunkt blev ikke delt af American Psychiatric Association (APA) Task Force on Benzodiazepines, som året efter rapporterede, at disse lægemidler var effektive medikamenter med milde bivirkninger og lavt misbrugspotentiale, når de blev ordineret korrekt.3,4 En stor del af forskningen i benzodiazepiner i 1990’erne var rettet mod at definere de specifikke virkninger af langvarig brug og undersøge g-aminobuttersyre (GABA)-benzodiazepinreceptorkomplekset for at finde måder at isolere anxiolytiske virkninger på. Nyere forskning har undersøgt alternativer til benzodiazepiner og behandler spørgsmålet om mulig kognitiv svækkelse hos patienter, der bruger stofferne i lange perioder.

Virkningsmekanisme

Benzodiazepiner binder stereospecifikt til unikke dele af GABA-receptorer, som er store proteinkomplekser, der er placeret på visse neuroner i CNS. Dette er vigtigt, fordi GABA er den vigtigste hæmmende neurotransmitter i hjernen. Benzodiazepiner potenserer GABA-medieret transmission og er indirekte GABA-agonister.5 Der findes 3 typer af GABA-receptorer: Der findes tre typer af GABA-receptorer: GABA-A, GABA-B og GABA-C. Kun GABA-A synes at blive moduleret af benzodiazepiner (samt barbiturater og steroider).5 Desuden synes en bestemt underenhed, a2 GABA-A, at være ansvarlig for de anxiolytiske virkninger af benzodiazepiner. Da benzodiazepiners beroligende og amnestiske egenskaber formidles af andre receptorunderenheder, er det teoretisk muligt at finde et molekyle, der mere specifikt vil angribe angst.6

Anvendelse

Benzodiazepiner ordineres til svære muskelspasmer, rystelser, akutte kramper, søvnløshed og alkohol- og medicinafvænningssymptomer, men deres primære anvendelse er stadig til behandling af angstlidelser.7 APA’s retningslinje for behandling af panikforstyrrelser anbefaler brugen af SSRI’er og forbeholder benzodiazepiner til behandling af akut angst snarere end til langtidsbehandling.8

Mens en moderat stigning i brugen af SSRI til behandling af panikforstyrrelser fandt sted i løbet af 1990’erne, skete mere end to tredjedele af denne stigning som led i samtidig behandling med et benzodiazepin.9 Dette kan skyldes, at anden medicin – selv SSRI – er vanskelig at tolerere og ikke virker så hurtigt som benzodiazepiner, og patienterne kan afbryde den anden medicin, medmindre der også gives benzodiazepiner.10 Samlet set er benzodiazepiner stadig mere almindeligt ordineret end antidepressiva til behandling af angstlidelser; alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) er det mest ordinerede middel til behandling af humør- og angstlidelser.11

Bivirkninger

Benzodiazepiner er forbundet med bivirkninger såsom sedation om dagen, opmærksomhedsproblemer, ataksi, hukommelsesforstyrrelser og nedsat psykomotorisk ydeevne.12 Nogle af benzodiazepinerne med længere halveringstider (f.eks. diazepam, flurazepam ) er på Beers-listen over lægemidler, der er karakteriseret som uhensigtsmæssige til brug hos ældre personer.13 Især er disse benzodiazepiner forbundet med en noget øget risiko for ulykker i motorkøretøjer hos ældre bilister.14 Et andet kendt problem er den øgede risiko for hoftebrud15 (selv om en nylig undersøgelse16 ikke viste nogen ændring i den aldersjusterede risiko for hoftebrud, efter at staten New York drastisk reducerede brugen af benzodiazepiner i 1989). Samtidig brug af benzodiazepiner og alkohol øger i høj grad risikoen for bivirkninger og er en velkendt årsag til dødsfald, enten ved et uheld eller forsætligt.

Derimod vil bivirkninger som sedation og nedsat opmærksomhed sandsynligvis udvikle sig med tiden, mens de anxiolytiske egenskaber vedvarer ved langtidsbrug.17

Langtidsbrug

Måske de mest irriterende spørgsmål om benzodiazepiner opstår omkring spørgsmålene om sikkerhed og effektivitet ved langtidsbrug. Mange autoriteter har foreslået, at SSRI’er og beslægtede lægemidler erstatter benzodiazepiner i langtidsbehandling af angstlidelser.18,19 Behandlingsretningslinjer, der blev bekendtgjort i 1998 og senere, og som favoriserede SSRI’er frem for benzodiazepiner til behandling af generaliseret angstlidelse og social fobi, havde imidlertid kun en beskeden effekt, når den blev målt i klinisk praksis 4 til 5 år senere.20

Mange behandlere trækker på deres egen kliniske erfaring for at konkludere, at langtidsbehandling med benzodiazepiner er relativt sikker, selv sammenlignet med SSRI’er.21

Langtidsbrug skal forstås i den sammenhæng, at mange psykiske tilstande i stigende grad betragtes som tilbagevendende eller kroniske lidelser. Angstspektrumforstyrrelser passer bestemt ind i denne model. I 1999 behandlede en international ekspertgruppe dette spørgsmål og anbefalede selv langtidsbrug af benzodiazepiner til angstlidelser.22 En undersøgelse af vedvarende brugere af alprazolam eller lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), som konsulterede Addiction Research Foundation i Toronto, viste, at de fleste ikke “misbrugte” stofferne og heller ikke var “afhængige” af dem, sådan som begreberne normalt forstås. En betydelig del af patienterne modtog en passende vedligeholdelsesbehandling for en kronisk psykiatrisk tilstand som f.eks. generaliseret angst eller tvangspræget personlighedsforstyrrelse. De fleste patienter brugte en konstant eller faldende dosis medicin.23

Den samme konklusion kom fra en nyere analyse af longitudinelle data om 2440 langtidsbrugere (mindst 2 år) af benzodiazepiner.24 De fleste af disse patienter havde alvorlige fysiske og psykiske sygdomme, og langvarig terapeutisk brug resulterede sjældent i eskalering til en høj dosis. “Pharmacy hopping” kan identificere det lille antal patienter, der eskalerer til en høj dosis.

Som Shader og Greenblatt25 påpegede, er der gentagne gange blevet påvist effektivitet på mellemlang sigt (2 til 6 måneder) for benzodiazepiner, og yderligere beviser for længerevarende, vedvarende effektivitet kommer fra kontrollerede forsøg med ophør af medicinering. I disse undersøgelser blev placebo dobbeltblindet erstattet af en benzodiazepin hos patienter, der modtog langtidsbehandling, hvilket ofte resulterede i tilbagevenden af symptomer. Opfølgningsundersøgelser af patienter, der afbrød benzodiazepinbehandlingen, viste igen, at symptomerne vendte tilbage hos en stor del (men ikke alle), selv ved gradvis ophør. De konkluderede, at periodisk, forsigtig seponering af benzodiazepiner bør identificere den undergruppe af patienter, der virkelig har brug for fortsat langtidsbehandling, og at det kan være et rimeligt kompromis. Der er dog fortsat bekymringer om langtidsvirkende bivirkninger af benzodiazepiner, som man skal tage hensyn til.

Kognitiv svækkelse

Kognitiv svækkelse som følge af langvarig brug af benzodiazepiner er et problem, som tiltrækker sig stigende opmærksomhed. Hukommelse (især anterograd amnesi), visuospatial evne, behandlingshastighed og verbal indlæring kan alle påvirkes negativt af langvarig brug af benzodiazepiner. Patienterne er imidlertid normalt uvidende om eller undervurderer disse vanskeligheder. En komplikation er, at angstlidelser i sig selv er forbundet med kognitive underskud, især med hensyn til opmærksomhed og koncentration.

CT-scanninger viser ingen forskel i hjernen hos patienter, der tager benzodiazepiner på lang sigt, sammenlignet med kontroller.26 Undersøgelser af langtidsvirkninger af benzodiazepiner ved hjælp af funktionelle hjernescanninger (positronemissionstomografi og funktionel MRI) ville være mere interessante, men er endnu ikke tilgængelige. Faktisk er disse nyere teknikker først for nylig blevet anvendt til det mere grundlæggende spørgsmål om, hvor i hjernen (amygdala, insula, fusiform gyrus) benzodiazepiner virker til akut at sænke angst.27

En nylig gennemgang af litteraturen konkluderede, at patienter efter ophør af langtidsbehandling med benzodiazepiner kom sig på mange kognitive områder, men at de stadig var svækkede sammenlignet med kontroller. Den kliniske virkning af disse kognitive ændringer kan dog være ubetydelig for de fleste patienter med hensyn til daglig funktion.28

Anvendelse ved depression

Benzodiazepiner vil sandsynligvis blive ordineret til nogle undergrupper, især patienter med depressive lidelser. I en undersøgelse af patienter med depression, der blev behandlet mellem den 1. oktober og 31. december 2000 i 127 ambulante psykiatriske sundhedsinstitutioner under Veterans Affairs, udfyldte 36 % en recept på benzodiazepiner (89 % udfyldte også en recept på et antidepressivt middel). I samme undersøgelse viste patienter over 65 år med depression et endnu højere forbrug, idet 41 % udfyldte en recept på benzodiazepiner, oftest for en 90-dages forsyning (eller mere).

Det skal dog erindres, at benzodiazepiner ikke er effektive alene i behandlingen af depression og kan være forbundet med induktion af dysfori hos sårbare patienter. Når det er sagt, er det også rigtigt, at nogle patienter med depression har gavn af benzodiazepiner – især når depressionen er ledsaget af angst eller søvnløshed.

Afhængighed og misbrug

Benzodiazepiner, der tages regelmæssigt på terapeutiske niveauer, kan give fysisk afhængighed og abstinenssymptomer, når de pludseligt ophører. Symptomer som rebound-angst, agitation, søvnløshed, føleforstyrrelser og endog kramper kan opstå, hvis medicinen ikke nedtrappes gradvist.

I 1990 konkluderede APA’s Task Force on Benzodiazepines, at benzodiazepiner ikke er misbrugsstoffer, selv om benzodiazepinmisbrug er almindeligt blandt personer, der aktivt misbruger alkohol, opiater, kokain eller beroligende hypnotika.29 Især er der kun få empiriske beviser til at vejlede om rationel brug af benzodiazepiner i den almindelige kliniske situation med komorbide angst- og alkoholbrugsforstyrrelser.30 Der er fortalere på begge sider af dette spørgsmål; ekstremt omhyggelig overvågning er et muligt kompromis hos patienter, der er abstinente fra alkohol.

Som Salzman31 påpegede, er “afhængighed” ikke nødvendigvis “afhængighed”. Udvikling af afhængighed er et forudsigeligt fænomen, der påvirkes af dosis, behandlingsvarighed og andre patientfaktorer. Oftest er afhængighed en normal konsekvens af langvarig farmakologisk aktivitet på receptorstedet på lang sigt. Afhængighed indebærer ikke kun afhængighed, men også ikke-medicinsk brug, nydelsessøgende brug og ofte misbrug af flere forskellige stoffer. Det meste benzodiazepinbrug er ikke vanedannende, men passende brug kan undertiden resultere i afhængighed.

Afvænning

Uanset årsagen til at starte med benzodiazepiner, overtager langvarig brug mange af funktionerne i kroppens GABA-neurotransmittersystem, hvilket efterlader en tilstand af GABA-underaktivitet, når benzodiazepinerne stoppes, hvilket resulterer i hyperexcitabilitet i nervesystemet.32 Det vigtigste punkt er, at det tager tid at etablere afhængighed. I en undersøgelse fra 1983 af 180 kronisk ængstelige patienter, der tog 15-40 mg diazepam pr. døgn, var det f.eks. kun 3 %, der oplevede nogen abstinenssymptomer, når de pludselig blev skiftet til placebo efter 6 ugers behandling. Selv patienter, der tog diazepam i 14 til 22 uger, havde kun 18 % abstinenssymptomer. Imidlertid oplevede 43 % af de patienter, der tog diazepam i 8 måneder eller mere, abstinenser.33 Det er klart, at patienter, der har taget en benzodiazepin regelmæssigt i mange måneder eller år, vil have brug for en meget gradvis nedtrapning af medicinen.

Doseringen af en medicin påvirker også abstinenserne, men det gør den i kombination med behandlingsvarigheden og halveringstiden for den pågældende benzodiazepin. Der er en tendens til, at abstinenssymptomer er mere alvorlige og har en hurtigere indtræden hos patienter, der tager højere doser af benzodiazepiner med kortere halveringstider. F.eks. gav 2 til 10 mg/d af alprazolam i 8 uger abstinenssymptomer hos 35 % af patienterne.34 Korttidsvirkende lægemidler giver en kortere og mere intens reaktion, der begynder inden for 24 timer efter ophør. Længere virkende benzodiazepiner viser derimod en langsommere udvikling af abstinenssymptomer, der begynder flere dage efter ophør, med maksimal virkning efter ca. 7 dage.

De mest almindelige abstinenssymptomer er rastløshed, irritabilitet, søvnløshed, muskelspændinger, svaghed, smerter, sløret syn og hjertebanken (i den rækkefølge). Sjældent kan en patient efter langvarig brug af høje doser eller abrupt ophør af et korttidsvirkende benzodiazepin få anfald eller opleve hallucinationer.

Traditionelle råd til ophør af benzodiazepiner er at reducere doseringen med højst en fjerdedel af den sædvanlige daglige dosis pr. uge, hvilket resulterer i en nedtrapningstid fra fuld dosis til ophør på mindst 4 uger.35 Andre anbefaler endnu langsommere nedtrapning med progressiv aftrapning over 10 uger.36

Slutning

Benzodiazepiner har stadig en vigtig rolle i behandlingen af akutte angstsymptomer og andre psykiatriske og medicinske tilstande, der ledsages af angst. Benzodiazepiner anvendes fortsat i vid udstrækning, fordi de på trods af deres risici og bivirkninger virker hurtigt, er ret sikre, når de anvendes korrekt, og har en god patienttolerance. Det er klart, at benzodiazepiner kan misbruges og har negative virkninger på vågenhed, opmærksomhed, hukommelse og kognition, hvilket er et problem. Muligheden for mild kognitiv tilbagegang ved langvarig eksponering skal undersøges nærmere.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

psychiatric disorders in the United States. Resultater fra den nationale komorbiditetsundersøgelse.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. At lytte til fortiden: historie, psykiatri og angst.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: summary of the APA task force on benzodiazepines.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

American Psychiatric Association.

Benzodiazepinafhængighed, toksicitet og misbrug: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. GABA-receptorernes “ABC”: en kort gennemgang.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. Molekylært og neuronalt substrat for den selektive dæmpning af angst.

Science

. 2000;290:131-134.

Benzodiazepiner (og alternativerne).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

American Psychiatric Association. Praksisretningslinje for behandling af patienter med panikforstyrrelse.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Er benzodiazepiner stadig den foretrukne medicin til patienter med panikforstyrrelse med eller uden agorafobi?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label use, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.

J Clin Psychiatry

. 2004;65;65:395-404.

Stahl SM. Don’t ask, don’t tell, men benzodiazepiner er stadig den førende behandling af angstlidelser.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. Kognitive og beroligende virkninger af benzodiazepinbrug.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepinbrug og risikoen for ulykker i motorkøretøjer hos ældre mennesker.

JAMA

. 1997;278;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risikofaktorer for hoftebrud hos hvide kvinder. Forskningsgruppen for undersøgelse af osteoporotiske frakturer.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effekten af New York State lovgivningsmæssige foranstaltninger på benzodiazepinforskrivning og hoftebrudsprocenter.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. Kronisk brug af benzodiazepiner og psykomotorisk og kognitiv testpræstation.

Psychopharmacology

. 1986;88:426-433.

American Psychiatric Association. Praksisretningslinjer for behandling af patienter med panikforstyrrelse. Arbejdsgruppe om panikforstyrrelse.

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety (Konsensuserklæring om generaliseret angstlidelse fra den internationale konsensusgruppe om depression og angst).

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Resultater af en naturalistisk longitudinel undersøgelse af benzodiazepin- og SSRI-brug i behandlingen af generaliseret angstlidelse og social fobi.

Depress Anxiety

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. Hvor sikker er langvarig benzodiazepinfarmakoterapi?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International undersøgelse af ekspertvurderinger om terapeutisk brug af benzodiazepiner og andre psykoterapeutiske lægemidler, IV: terapeutisk dosisafhængighed og misbrugsansvar for benzodiazepiner i langtidsbehandling af angstlidelser.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Kliniske aspekter af den kroniske brug af alprazolam og lorazepam.

Am J Psychiatry

. 1995;152;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. Manglende sammenhæng mellem langtidsbrug af benzodiazepiner og eskalering til høje doser.

Psychiatr Serv.

2003;54;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. Anvendelse af benzodiazepiner ved angstlidelser.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Langtidsbehandling med benzodiazepiner medfører ikke abnormiteter i hjernen.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Dosisafhængigt fald i aktivering i bilateral amygdala og insula ved lorazepam under følelsesbehandling.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62;62:282-288.

Stewart SA. Virkningerne af benzodiazepiner på kognition.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse (APA Task Force-rapport om benzodiazepinafhængighed, toksicitet og misbrug).

Am J Psychiatry

. 1991;148;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Langtidsbrug af benzodiazepiner hos deltagere med komorbide angst- og alkoholforstyrrelser.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Benzodiazepiner: hvordan de virker, og hvordan man trækker sig tilbage. Tilgængelig på: http://www.benzo.org.uk/ manual/. Tilgået den 23. april 2007.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Langtidsbehandling med diazepam og kliniske resultater.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Afbrydelsesreaktioner på alprazolam ved panikforstyrrelse.

J Psychiatr Res