KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Evolocumab er et humant monoklonaltIgG2 rettet mod humant proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9).Evolocumab binder sig til PCSK9 og hæmmer cirkulerende PCSK9 fra at binde sig til LDL-receptoren (LDLR) for lavdensitetslipoprotein (LDL), hvilket forhindrer PCSK9-medieret LDLR-nedbrydning og gør det muligt for LDLR at blive genbrugt tilbage til levercellens overflade. Ved at hæmme bindingen af PCSK9 til LDLR øger evolocumab antallet af LDLR’er, der er til rådighed til at fjerne LDL fra blodet, hvorved LDL-C-niveauerne sænkes.

Farmakodynamik

Efter enkelt subkutan indgift af 140 mg eller 420 mg evolocumab indtraf maksimal undertrykkelse af cirkulerende ubundet PCSK9 efter 4 timer. Koncentrationerne af ubundet PCSK9 vendte tilbage til baseline, når evolocumabkoncentrationerne faldt til under kvantificeringsgrænsen.

Farmakokinetik

Evolocumab udviser en ikke-lineær kinetik som følge af binding til PCSK9. Indgivelse af 140 mg-dosis hos sunde frivillige resulterede i en Cmax middelværdi (standardafvigelse ) på 18,6 (7,3) μg/mL og AUClast middelværdi (SD) på 188 (98,6) dag-μg/mL. Indgivelse af 420 mg-dosis hos sunde frivillige resulterede i en Cmax middelværdi (SD) på 59,0 (17,2) μg/mL og AUClast middelværdi (SD) på 924 (346)dag-μg/mL. Efter en enkelt intravenøs dosis på 420 mg blev den gennemsnitlige (SD)systemiske clearance anslået til 12 (2) mL/time. Der blev observeret en ca. 2- til 3-foldig akkumulation i trugserumkoncentrationer (Cmin 7,21 )efter 140 mg-doser, der blev administreret subkutant hver 2. uge eller efter420 mg-doser, der blev administreret subkutant månedligt (Cmin 11,2 ), og trugkoncentrationer i serum nærmede sig steady-state efter 12 uger efter dosering.

Absorption

Efter en enkelt subkutan dosis på 140 mg eller 420 mg evolocumab administreret til raske voksne, blev median peakserumkoncentrationer opnået efter 3 til 4 dage, og den estimerede absolutte biotilgængelighed var 72 %.

Distribution

Efter en enkelt intravenøs dosis på 420 mg blev det gennemsnitlige (SD)steady-state-distributionsvolumen estimeret til at være 3,3 (0,5) L.

Metabolisme og eliminering

To elimineringsfaser blev observeret for REPATHA. Ved lave koncentrationer sker elimineringen overvejende gennem mætbar binding til målet (PCSK9), mens elimineringen af REPATHA ved højere koncentrationer overvejende sker gennem en ikke-mætbar proteolytisk vej. REPATHA blev anslået til at have en effektiv halveringstid på 11 til 17 dage.

Specifikke populationer

Farmakokinetikken af evolocumab blev ikke påvirket af alder, køn, race eller kreatininclearance på tværs af alle godkendte populationer.

Eksponeringen af evolocumab faldt med stigende kropsvægt. Disse forskelle er ikke klinisk betydningsfulde.

Renal svækkelse

Da monoklonale antistoffer ikke vides at blive elimineret via nyreveje, forventes nyrefunktionen ikke at påvirke farmakokinetikken af evolocumab.

I et klinisk forsøg med 18 patienter med enten normal nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 90mL/min/1.73 m², n = 6), alvorlig nyreinsufficiens (eGFR < 30 mL/min/1,73 m², n= 6) eller nyreinsufficiens i slutstadiet (ESRD), der modtager hæmodialyse (n = 6),var eksponeringen for evolocumab efter en enkelt subkutan dosis på 140 mg nedsat hospatienter med alvorlig nyreinsufficiens eller ESRD, der modtager hæmodialyse.Reduktionerne i PCSK9-niveauer hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens eller ESRD, der modtager hæmodialyse, var tilsvarende dem med normal nyrefunktion .

Hepatisk svækkelse

Efter en enkelt 140 mg subkutan dosis evolocumabin patienter med let eller moderat leverinsufficiens blev der observeret en 20-30 % lavere gennemsnitlig Cmax og40-50 % lavere gennemsnitlig AUC sammenlignet med raske patienter; det er dog ikke nødvendigt med en dosisjustering hos disse patienter.

Graviditet

Virkningen af graviditet på evolocumabs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt .

Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner

Et fald på ca. 20 % i Cmax og AUC forevolocumab blev observeret hos patienter, der blev administreret sammen med et højintensivtstatinregime. Denne forskel er ikke klinisk betydningsfuld og har ingen indflydelse på doseringsanbefalinger.

Toksikologi og/eller farmakologi hos dyr

I et 3-måneders toksikologisk studie af 10 og 100 mg/kg en gang hver 2. uge evolocumab i kombination med 5 mg/kg en gang dagligtrosuvastatin hos voksne aber var der ingen virkninger af evolocumab på det humorale immunrespons på keyhole limpet hemocyanin (KLH) efter 1 til 2 måneders eksponering. Den højeste testede dosis svarer til eksponeringer, der er 54 og 21 gange højere end de anbefalede doser til mennesker på henholdsvis 140 mg hver 2. uge og 420 mg en gang om måneden, baseret på plasma-AUC. Tilsvarende var der ingen virkninger af evolocumab på det humorale immunrespons på KLH (efter 3 til 4 måneders eksponering) i et 6-måneders studie på cynomolgusaber ved dosisniveauer på op til 300 mg/kg evolocumab en gang om ugen svarende til eksponeringer, der er 744- og 300 gange større end de anbefalede humane doser på henholdsvis 140 mg hver 2. uge og 420 mg en gang om måneden baseret på plasma-AUC.

Kliniske undersøgelser

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Studie 1 (FOURIER, NCT01764633) var et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, hændelsesstyret forsøg i 27,564 (13.784 REPATHA,13.780 placebo) voksne patienter med etableret kardiovaskulær sygdom og medLDL-C ≥ 70 mg/dL og/eller non-HDL-C ≥ 100 mg/dL trods statinbehandling af højormoderat intensitet. Patienterne blev tilfældigt tildelt 1:1 til at modtage enten subkutane injektioner af REPATHA (140 mg hver 2. uge eller 420 mg en gang om måneden) eller placebo; 86 % anvendte hver 2. uge-ordningen i hele forsøget. Den mediane opfølgningsvarighed var 26 måneder. Samlet set blev 99,2 % af patienterne fulgt indtil forsøgets afslutning eller død.

Middelalderen (SD) ved baseline var 63 (9) år, hvoraf 45 % var mindst 65 år gamle; 25 % var kvinder. Forsøgspopulationen var 85 % hvid, 2 % sort og 10 % asiatisk; 8 % identificerede sig som af latinamerikansk etnisk oprindelse. Med hensyn til tidligere diagnoser af kardiovaskulær sygdom havde 81 % tidligere myokardieinfarkt, 19 % tidligere ikke-hæmoragisk slagtilfælde, og 13 % havde symptomatisk perifer arteriel sygdom. Udvalgt yderligere baseline risikofaktorer omfattede hypertension (80 %), diabetes mellitus (1 % type 1; 36 % type 2), daglig cigaretrygning (28 %), New York Heart Association klasse I eller II kongestiv hjertesvigt (23 %) og eGFR < 60 mL/min pr. 1,73 m² (6 %). De fleste patienter var på en statinbehandling med høj (69 %) eller moderat intensitet (30 %) ved baseline, og 5 % tog ogsåezetimibe. De fleste patienter tog mindst én anden kardiovaskulær medicin, herunder trombocythæmmende midler (93 %), betablokkere (76 %), angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere (56 %) eller angiotensinreceptorblokkere (23 %). Ved stabil lipidsænkende baggrundsbehandling var medianen af LDL-C ved baseline 92 mg/dL; gennemsnittet (SD) var 98 (28) mg/dL.

REPATHA reducerede signifikant risikoen for det primære sammensatte endepunkt (tid til første forekomst af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde, hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris eller koronarrevaskularisering; p < 0.0001) og det vigtigste sekundære sammensatte endepunkt (tid til første forekomst af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde; p < 0,0001). Kaplan-Meier-estimaterne af den kumulative forekomst af de primære og centrale sekundære sammensatte endepunkter over tid er vist iFigur 1 og Figur 2 nedenfor.

Resultaterne af de primære og sekundære effektmål er vist i Tabel 3 nedenfor.

Tabel 3: Effekt af REPATHA på kardiovaskulære hændelser hos patienter med etablerede kardiovaskulære sygdomme i FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Incidensrate (pr. 100 patientår)	N = 13784 n (%)	Incidensrate (pr. 100 patientår)	Hazard Ratio (95% CI)
Primært sammensat endepunkt
Tid til første forekomst af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde, koronar revaskularisering, hospitalsindlæggelse for ustabil angina	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Nøgle sekundært sammensat endepunkt
Tid til første forekomst af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Andre sekundære endepunkter
Tid til kardiovaskulær død	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Tid til død af enhver årsaga	426 (3,1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Tid til første fatale eller ikke-fatale myokardieinfarkt	639 (4.6)	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Tid til første fatale eller ikke-fatale slagtilfælde	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Tid til første koronar revaskularisering	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Tid til første hospitalsindlæggelse for ustabil anginab	239 (1.7)	0.8	236 (1.7)	0.8	0.99 (0,82, 1,18)
a Tid til død uanset årsag er ikke en komponent i hverken det primære sammensatte endepunkt eller det vigtigste sekundære sammensatte endepunkt. b Ikke et forudspecificeret endepunkt; der blev udført en ad hoc-analyse for at sikre, at resultaterne blev givet for hver enkelt komponent af det primære endepunkt.

Figur 1: Estimeret kumulativ incidens af det primære sammensatte endepunkt over 3 år i FOURIER

Figur 2: EstimatedCumulative Incidence of Key Secondary Composite Endpoint Over 3 Years inFOURIER

Differencen mellem REPATHAog placebo i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge 12 var -63%(95% CI: -63%, -62%) og fra baseline til uge 72 var -57% (95% CI: -58%,-56%). I uge 48 var median-LDL-C 26 mg/dL iREPATHA-gruppen, og 47 % af patienterne havde LDL-C < 25 mg/dL.

I betragtning af alle vurderinger havde 10401 (76 %) af de patienter, der blev behandlet med REPATHA, mindst én LDL-C-værdi < 25 mg/dL. Selv om der ikke var tale om en randomiseret sammenligning, var sikkerhedsprofilen ens mellem REPATHA-behandlede patienter med post-baseline LDL-C< 25 mg/dL sammenlignet med REPATHA-behandlede patienter med højere post-baselineLDL-C (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

I EBBINGHAUS (NCT02207634), et delstudie af 1974 patienter, der var indskrevet i FOURIER-studiet, var REPATHA ikke ringere end placebo på udvalgte kognitive funktionsområder som vurderet ved hjælp af neuropsykologiske funktionstests i løbet af en medianopfølgning på 19 måneder.

Primary Hyperlipidemia (Including Heterozygous Familial Hypercholesterolemia)

Studie 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) var et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret 12 ugers forsøg, hvor patienterne i første omgang blev randomiseret til en åben specifik statinregime i en 4-ugers lipidstabiliseringsperiode efterfulgt af tilfældig tildeling til subkutane injektioner af REPATHA 140 mg hver 2. uge, REPATHA 420 mg en gang om måneden ellerplacebo i 12 uger. Forsøget omfattede 1896 patienter med hyperlipidæmi, som fik REPATHA, placebo eller ezetimib som tillægsbehandling til daglige doser af statiner (atorvastatin, rosuvastatin eller simvastatin). Ezetimibe blev også inkluderet som en aktiv kontrol, men kun blandt dem, der fik tildelt baggrundsatorvastatin. Samlet set var gennemsnitsalderen ved baseline 60 år (spændvidde: 20 til 80 år), 35 % var ≥ 65 år, 46 % kvinder, 94 % hvide, 4 % sorte og 1 % asiater; 5 % identificerede sig som latinamerikansk eller latinamerikansk etnisk oprindelse. Efter 4 ugers baggrundsbehandling med statin varierede det gennemsnitlige baseline-LDL-C mellem 77 og 127 mg/dL på tværs af de fem baggrundsbehandlingsarme.

Differencen mellem REPATHA og placebo i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge 12 var -71 % (95 % CI: -74 %, -67 %;p < 0,0001) og -63 % (95 % CI: -68 %, -57 %; p < 0,0001) for henholdsvis doseringerne 140 mg hver 2. uge og 420 mg en gang om måneden. Forskellen mellem REPATHA og ezetimibe i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge 12 var -45 % (95 % CI: -52 %, -39 %; p < 0,0001) og -41 % (95 % CI: -47 %, -35 %; p < 0,0001) for henholdsvis doseringerne 140 mg hver 2. uge og 420 mg en gang om måneden. For yderligere resultater se tabel 4 og figur 3.

Tabel 4: Effekt af REPATHA på lipidparametre hos patienter med hyperlipidæmi på baggrund af statinregimer (gennemsnitlig % ændring fra basislinjen til uge 12 i LAPLACE-2)

Behandlingsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Apo B	Total kolesterol
REPATHA hver 2. uge vs. Placebo hver 2. uge (Baggrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg; rosuvastatin 5 mg eller 40 mg; simvastatin 40 mg)
Placebo hver 2. uge (n = 281)	8	6	5	5	4
REPATHA 140 mg hver 2. uge†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Middeldifference i forhold til placebo (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA en gang om måneden vs. Placebo en gang månedligt (Baggrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg; rosuvastatin 5 mg eller 40 mg; simvastatin 40 mg)
Placebo en gang månedligt (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg en gang månedligt (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Middeldifference i forhold til placebo (95% CI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA hver 2. uge vs. Ezetimibe 10 mg dagligt (Baggrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg)
Ezetimibe 10 mg dagligt (n = 112)	-17	-16	-14		-12
REPATHA 140 mg hver 2. uge’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Middelværdiforskel i forhold til ezetimibe (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA en gang om måneden vs. Ezetimibe 10 mg dagligt (Baggrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg)
Ezetimibe 10 mg dagligt (n = 109)	-19	-16	-11		-12
REPATHA 420 mg en gang månedligt (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Middelforskel i forhold til Ezetimibe (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Stimater baseret på en multipleimputationsmodel, der tager højde for behandlingsadhærens. †140 mg hver 2. uge eller 420 mg en gang om måneden giver lignende reduktioner i LDL-C

Figur 3: Effekt af REPATHApå LDL-C hos patienter med hyperlipidæmi, når det kombineres med statiner (gennemsnitlig %ændring fra baseline til uge 12 i LAPLACE-2)

Stimater baseret på en multipelberegningsmodel, der tager højde for behandlingsadhærens Fejlbjælker angiver 95%-konfidensintervaller

Studie 3 (DESCARTES,NCT01516879) var et multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, 52 ugers forsøg, der omfattede 901 patienter med hyperlipidæmi, som modtogprotokolbestemt lipidsænkende baggrundsbehandling af en kolesterolsænkende diæt enten alene eller i tillæg til atorvastatin (10 mg eller 80 mg dagligt) eller kombinationen af atorvastatin 80 mg dagligt med ezetimibe. Efter stabilisering af baggrundsbehandlingen blev patienterne randomiseret til at få placebo eller REPATHA 420 mg subkutant en gang om måneden. Samlet set var gennemsnitsalderen ved baseline 56 år (interval: 25 til 75 år), 23 % var ≥ 65 år, 52 % kvinder, 80 % hvide, 8 % sorte og 6 % asiater; 6 % identificerede sig som latinamerikansk eller latinamerikansk etnisk oprindelse. Efter stabilisering på den tildelte baggrundsterapi varierede det gennemsnitlige baseline-LDL-C mellem 90 og 117 mg/dL på tværs af de fire baggrundsterapigrupper.

I disse patienter med hyperlipidæmi på enprotokolbestemt baggrundsterapi var forskellen mellem REPATHA 420 mg en gang om måneden og placebo i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge52 -55 % (95 % CI: -60 %, -50 %; p < 0,0001) (Tabel 5 og Figur 4) (Tabel 5 og Figur 4). For yderligere resultater se tabel 5.

Tabel 5: Effekt af REPATHA på lipidparametre hosPatienter med hyperlipidæmi* (gennemsnitlig % ændring fra baseline til uge 52 iDESCARTES)

Behandlingsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Total kolesterol
Placebo en gang månedligt (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg en gang månedligt (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Middeldifference i forhold til placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Stimater baseret på en multipelberegningsmodel, der tager højde for overholdelse af behandlingen *Forud for randomisering, patienterne blev stabiliseret på baggrundsbehandling bestående af en kolesterolsænkende diæt enten alene eller i tillæg til atorvastatin (10 mg eller 80 mg dagligt) eller kombinationen af atorvastatin 80 mg dagligt med ezetimibe.

Figur 4: Effekt af REPATHA420 mg en gang om måneden på LDL-C hos patienter med hyperlipidæmi i DESCARTES

Stimater baseret på en multipel imputeringsmodel, der tager højde for behandlingsadhærens Fejlbjælker angiver 95% konfidensintervaller

Studie 4 (MENDEL-2, NCT01763827)var et multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebo- og aktivt kontrolleret, 12 ugers forsøg, der omfattede 614 patienter med hyperlipidæmi, som ikke var i lipidsænkende behandling ved baseline. Patienterne blev tilfældigt fordelt til at modtage subkutane injektioner af REPATHA 140 mg hver 2. uge, REPATHA 420 mg en gang om måneden eller placebo i 12 uger. Blind administration af ezetimibe blev også inkluderet som en aktiv kontrol. Samlet set var gennemsnitsalderen ved baseline 53 år (spændvidde: 20 til 80 år), 18 % var ≥ 65 år, 66 % var kvinder, 83 % hvide, 7 % sorte og 9 % asiater; 11 % identificerede sig som latinamerikansk eller latinamerikansk etnisk oprindelse. Den gennemsnitlige baseline LDL-C var 143 mg/dL.

Differencen mellem REPATHAog placebo i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge 12 var -55%(95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) og -57% (95% CI: -61%, -52%; p <0,0001) for henholdsvis doseringerne 140 mg hver 2. uge og 420 mg en gang om måneden. Forskellen mellem REPATHA og ezetimib i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge 12 var -37 % (95 % CI: -42 %, -32 %; p <0,0001) og -38 % (95 % CI: -42 %, -34 %; p <0,0001) for henholdsvis doseringerne 140 mg hver 2. uge og 420 mg en gang om måneden. For yderligere resultater seTabel 6.

Tabel 6: Effekt af REPATHApå lipidparametre hos patienter med hyperlipidæmi (gennemsnitlig % ændring fraBaseline til uge 12 i MENDEL-2)

Behandlingsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Total kolesterol
Placebo hver 2. uge (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimibe 10 mg dagligt (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg hver 2. uge† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Middelforskel i forhold til placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Middelforskel fra Ezetimibe (95 % CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo en gang månedligt (n = 78)	1	2	2	0
	Ezetimibe 10 mg dagligt (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg en gang månedligt (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Middelforskel i forhold til placebo (95% CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Middelværdiforskel fra Ezetimibe (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Stimater baseret på en multipel imputeringsmodel, der tager højde for overholdelse af behandlingen †140 mg hver 2. uge eller 420 mg en gang om måneden giver lignende reduktioner i LDL-C

Studie 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) var et multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, 12 ugers forsøg med 329 patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH) på statiner med eller uden andre lipidsænkende behandlinger. Patienterne blev randomiseret til at modtage subkutane injektioner af REPATHA 140 mg hver anden uge, 420 mg en gang om måneden eller placebo. HeFH blev diagnosticeret ved hjælp af Simon Broome-kriterierne (1991). I undersøgelse 5 havde 38 % af patienterne klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Gennemsnitsalderen ved baseline var 51 år (interval: 19 til 79 år), 15 % af patienterne var ≥ 65 år, 42 % var kvinder, 90 % var hvide, 5 % var asiater og 1 % var sorte. Det gennemsnitlige LDL-C ved baseline var 156 mg/dL, og 76 % af patienterne var i højintensiv statinbehandling.

Forskellene mellem REPATHA og placebo i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge 12 var -61 % (95 % CI: -67 %, -55 %;p < 0.0001) og -60 % (95 % CI: -68 %, -52 %; p < 0,0001) for henholdsvis doseringerne 140 mg hver 2. uge og 420 mg en gang om måneden. For yderligereresultater se tabel 7 og figur 5.

Tabel 7: Effekt af REPATHA på lipidparametre hos patienter med HeFH (gennemsnitlig % ændring fra baseline til uge 12 i RUTHERFORD-2)

Behandlingsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Apo B	Total kolesterol
Placebo hver 2. uge (n = 54)	-1	-1	-1	-1	-2
	REPATHA 140 mg hver 2. uge† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Middelforskel i forhold til placebo (95 % CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo en gang månedligt (n = 55)	4	4	4	4	2
	REPATHA 420 mg en gang månedligt (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Middeldifference i forhold til placebo (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Stimater baseret på en model med flere beregninger, der tager højde for overholdelse af behandlingen †140 mg hver 2. uge eller 420 mg en gang om måneden giver lignende reduktioner i LDL-C

Figur 5: Effekt af REPATHApå LDL-C hos patienter med HeFH (gennemsnitlig % ændring fra baseline til uge 12 iRUTHERFORD-2)

N = antal patienter, der er randomiseret og doseret i det fulde analysesæt Estimater baseret på en multipelberegningsmodel, der tager højde for behandlingsadhærens Fejlbjælker angiver 95%-konfidensintervaller

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Studie 6 (TESLA, NCT01588496)var et multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, 12 ugers forsøg hos 49 patienter (ikke i lipidaferesebehandling) med homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH). I dette forsøg modtog 33 patienter subkutane injektioner af 420 mg REPATHA en gang om måneden og 16 patienter modtog placebo som supplement til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. statiner, ezetimibe). Gennemsnitsalderen ved baseline var 31 år, 49 % var kvinder, 90 % var hvide, 4 % var asiater og 6 % var andre. Forsøget omfattede 10 unge (i alderen 13 til 17 år), hvoraf 7 modtog REPATHA. Det tematiske LDL-C ved baseline var 349 mg/dL med alle patienter på statiner (atorvastatin eller rosuvastatin) og 92 % på ezetimibe. Diagnosen HoFH blev stillet ved genetisk bekræftelse eller en klinisk diagnose baseret på en historie med en ubehandletLDL-C-koncentration > 500 mg/dL sammen med enten xanthom før 10års alderen eller tegn på HeFH hos begge forældre.

Forskellen mellem REPATHA og placebo i gennemsnitlig procentvis ændring i LDL-C fra baseline til uge 12 var -31% (95% CI: -44%, -18%;p < 0,0001). For yderligere resultater se tabel 8.

Patienter, der vides at have to LDL-receptor-negative alleler(lille eller ingen restfunktion), reagerede ikke på REPATHA.

Tabel 8: Effekt af REPATHA på lipidparametre hosPatienter med HoFH (gennemsnitlig % ændring fra baseline til uge 12 i TESLA)

Behandlingsgruppe	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Total kolesterol
Placebo en gang månedligt (n = 16)	9	8	4	8	8
REPATHA 420 mg en gang månedligt (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Middeldifference i forhold til placebo (95% CI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Stimater baseret på en multipelberegningsmodel, der tager højde for overholdelse af behandlingen