1. Hvad er artemisinin, og hvordan bruges det til behandling af malaria?

Artemisinin og dets derivater, der er isoleret fra planten Artemisia annua, eller sød malurt, er stærke lægemidler, der er kendt for deres evne til hurtigt at reducere antallet af Plasmodium-parasitter i blodet hos patienter med malaria.

Artemisinin-baserede kombinationsbehandlinger (ACT) anbefales af WHO som første- og andenbehandlingsmiddel til behandling af ukompliceret P. falciparum-malaria samt til behandling af chloroquinresistent P. vivax-malaria. ACT’er kombinerer et artemisininderivat1 med et partnerlægemiddel. Artemisininforbindelsens rolle er at reducere antallet af parasitter i løbet af de første tre dage af behandlingen (reduktion af parasitbiomassen), mens partnerlægemidlets rolle er at eliminere de resterende parasitter (helbredelse).

WHO anbefaler i øjeblikket 5 forskellige ACT’er.2 I områder, hvor andre ACT’er svigter, kan brugen af artesunat-pyronaridin, en ny ACT, som har fået en positiv videnskabelig udtalelse fra Det Europæiske Lægemiddelagentur, overvejes.3 To injicerbare behandlinger, artesunat eller artemether, anbefales til behandling af alvorlig malaria og bør efterfølges af en ACT, når patienten kan tåle oral behandling.

Øget adgang til ACT’er i malaria-endemiske lande har været en integreret del af den bemærkelsesværdige succes med at reducere den globale malariabyrde i de sidste 15 år. Det anslås, at landene har indkøbt 2,74 mia. behandlingskure med ACT i perioden 2010-2017. Det anslås, at 62 % af disse indkøb er blevet foretaget til den offentlige sektor.

Hvad er definitionen af “artemisininresistens”?

Artemisininresistens henviser typisk til en forsinkelse i fjernelsen af malariaparasitter fra blodbanen efter behandling med en ACT. Som følge heraf er artemisininforbindelsen mindre effektiv til at fjerne alle parasitter inden for en 3-dages periode blandt patienter, der er inficeret med artemisininresistente malariastammer.

Nyere undersøgelser har vist, at de resistensmekanismer, som parasitterne har udviklet mod artemisininforbindelser, kun påvirker ét stadium af malariaparasittens cyklus hos mennesker: ringstadiet. Det er derfor mere passende at kalde den forsinkede clearance for “delvis resistens” for at fremhæve denne tidsbegrænsede og cyklusspecifikke egenskab. Det er uvist, om delvis artemisininresistens kan udvikle sig yderligere til at påvirke andre stadier af parasitterne og udvikle sig til fuldstændig resistens.

Selv om patienter er inficeret med artemisininresistente parasitter, bliver næsten alle patienter, der behandles med en ACT, i øjeblikket fuldt helbredt, forudsat at partnerlægemidlet er meget effektivt i det pågældende geografiske område. I mangel af resistens over for partnermedicinen fører delvis artemisininresistens sjældent til behandlingssvigt. Desuden er der ingen beviser for, at artemisininpartiel resistens alene har medført en stigning i malariamorbiditet og -dødelighed i GMS. Ikke desto mindre stiger andelen af behandlingssvigt, når der både er resistens mod artemisinin og mod ACT-partnerlægemidler, sammenlignet med resistens mod partnerlægemidlerne alene.

Hvad er status for delvis artemisininresistens i verden?

Delvis artemisininresistens opstod sandsynligvis før 2001 og før den udbredte anvendelse af ACT’er i GMS. Indtil nu er den blevet bekræftet i fem lande i GMS: Cambodja, Den Demokratiske Folkerepublik Laos, Myanmar, Thailand og Vietnam.

I slutningen af 2013 identificerede forskerne en ny molekylær markør: Mutationer i Kelch 13 (K13)-propellerdomænet viste sig at være forbundet med forsinket parasitclearance in vitro og in vivo. Den molekylære markør gør det muligt at foretage en mere præcis kortlægning og overvågning af den geografiske fordeling af resistens. Den kunne også være en mekanisme til retrospektiv kortlægning af resistens i et stort antal miljøer.

Parasitter, der bærer mutationer i K13-propellerdomænet, er blevet rapporteret i alle fem GMS-lande, der er anført ovenfor, samt i Guyana, hvor der er undersøgelser i gang for at evaluere virkningen af denne mutation på forsinket clearance og ACT-effektivitet og dens potentielle spredning inden for og uden for Sydamerika.

Molekylære undersøgelser har vist, at delvis artemisininresistens er opstået uafhængigt af hinanden flere steder i GMS og har spredt sig inden for subregionen. Den K13-mutation, der er identificeret i Sydamerika, er også opstået uafhængigt af hinanden. Desuden har nylige in vitro- og molekylære undersøgelser vist, at der er opstået delvis artemisininresistens i Rwanda; det er vigtigt, at de lægemiddelresistente parasitter er opstået uafhængigt af hinanden og ikke har spredt sig til Afrika fra Sydøstasien. Delvis artemisininresistens er opstået som følge af flere faktorer: dårlig behandlingspraksis, utilstrækkelig overholdelse af de foreskrevne antimalariaregimer og udbredt adgang til orale artemisinin-baserede monoterapier og substandardformer af lægemidlet.

Hvad er den nuværende situation med hensyn til ACT-svigt i verden?

Artemisininresistens alene fører sjældent til behandlingssvigt. Malariaparasitternes resistens over for ACT-partnerlægemidler kan imidlertid føre til behandlingssvigt (uanset tilstedeværelsen af delvis artemisininresistens). Som følge heraf svigter flere ACT’er i Greater Mekong-området, hvor der er konstateret resistens over for både artemisinin og ACT-partnerlægemidler.

Problemets geografiske omfang kan hurtigt blive større og få store konsekvenser for folkesundheden: Spredning eller uafhængig fremkomst af partnerresistens eller multiresistens på verdensplan kan udgøre en trussel mod folkesundheden, da der i øjeblikket ikke findes noget alternativt malariamedicin med samme effektivitet og tolerance som ACT’er.

Effekten af de af WHO anbefalede ACT’er vurderes ved hjælp af undersøgelser af den terapeutiske virkning (TES). Sådanne undersøgelser med regelmæssige intervaller på de samme steder giver mulighed for tidlig påvisning af faldende effekt af lægemidlet, hvilket giver dokumentation til vejledning af nationale malariabehandlingspolitikker.

Hvordan støtter WHO landene i deres bestræbelser på at bekæmpe multiresistens, herunder delvis artemisininresistens og ACT-partnerresistens?

WHO samarbejder med nationale malariaprogrammer, forskningsinstitutioner og andre partnere – inden for og uden for GMS – om at kortlægge tilstedeværelsen af delvis artemisininresistens og partnerresistens; sidstnævnte er lige så vigtig i betragtning af de konsekvenser, der ses i form af fejlslagen ACT-behandling.

TES er fortsat det primære redskab til overvågning af effektiviteten af de nationalt anbefalede antimalariabehandlinger i alle lande. Molekylære markører er et aktiv for tidlige advarselssignaler eller for at undersøge, om fejlslagen ACT-behandling skyldes resistens. For at forbedre indsatsen over for multiresistens i GMS indsamler og analyserer landene med støtte fra WHO og partnere løbende kvalitetsdata på vagtpladser i hele subregionen for at forbedre indsatsen over for multidrugresistens.

En reduktion af malariaprævalensen i GMS – med det endelige mål at udrydde den – vil mindske risikoen for spredning af multiresistente parasitter uden for GMS. I samarbejde med nationale malariaprogrammer og partnere har WHO stået i spidsen for udviklingen af strategien for udryddelse af malaria i Greater Mekong Subregion (2015-2030). Strategien opfordrer til øjeblikkelig handling og opfordrer til udryddelse af alle arter af malaria hos mennesker i hele GMS inden 2030, med prioriteret indsats rettet mod områder, hvor der er blevet identificeret multiresistente malariaparasitter.

• Strategi for udryddelse af malaria i Greater Mekong Subregion (2015-2030)

Med teknisk vejledning fra WHO har alle GMS-landene udarbejdet nationale planer for udryddelse af malaria. Mens landene gennemfører disse planer, yder WHO løbende teknisk støtte gennem sine 5 GMS-landekontorer, regionalkontorer i New Delhi og Manila og organisationens hovedkvarter i Genève.

I 2017 lancerede WHO programmet for udryddelse af malaria i Mekong (MME). Det subregionale MME-team i Phnom Penh, Cambodja, støtter GMS-strategien for udryddelse af malaria ved at fremme koordination og dialog mellem partnere, kommunikere med eksterne interessenter og koordinere grænseoverskridende initiativer.

En hurtig indsats nu vil give betydelige besparelser på lang sigt og forbedre bæredygtigheden og folkesundhedseffekten af malariainterventioner i hele verden.

Hvem finansierer disse bestræbelser?

Kampen for at udrydde malaria i GMS støttes gennem generøse bidrag fra en række donorer, herunder: det australske udenrigsministerium, Bill & Melinda Gates Foundation, den globale fond til bekæmpelse af aids, tuberkulose og malaria (Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria), Det Forenede Kongeriges ministerium for international udvikling og det amerikanske agentur for international udvikling.

Som reaktion på fremkomsten af delvis artemisininresistens i GMS lancerede den globale fond det regionale artemisininresistensinitiativ (RAI) i 2013. Finansieringen gennem dette initiativ har gjort det muligt for landene at købe og distribuere råvarer såsom langtidsholdbare insektnet, hurtige diagnostiske test og kvalitetssikrede lægemidler. I 2017 annoncerede Den Globale Fond en udvidelse af RAI (RAI2E) med tilsagn om yderligere 242 mio. USD for perioden 2018-2020. WHO arbejder sammen med GMS-landene og den globale fond for at optimere brugen af disse midler i subregionen.

Hvad skal der mere gøres for at imødegå denne trussel?

Opskalering af forebyggelses- og kontrolinterventioner og gennemførelse af alle WHO’s anbefalinger kræver betydelige finansielle ressourcer, langsigtet politisk engagement og et stærkt grænseoverskridende samarbejde. Endemiske lande uden for GMS – og især i WHO’s afrikanske region, hvor malaria skønsmæssigt kostede 404 500 mennesker livet i 2017 – skal også finde yderligere ressourcer for at forhindre fremkomsten og spredningen af delvis artemisinin- og partnerresistens over for lægemidler.

En af de mest presserende udfordringer er at styrke reguleringen af lægemiddelmarkedet og fjerne orale artemisinin-baserede monoterapier og substandardmedicin fra markederne rundt om i verden en gang for alle.

Denne Q&A blev oprindeligt udsendt i april 2013 og blev senest opdateret i maj 2019.

Notes

1. Artemisininderivater omfatter artesunat, artemether og dihydroartemisinin.
2. Artesunat-amodiaquin; artesunat-mefloquin; artesunat+sulfadoxin-pyrimetamin; artemether-lumefantrin; dihydroartemisinin-piperaquin.
3. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) vurderer gennem en forskriftsprocedure, kendt som artikel 58, kvaliteten, sikkerheden og virkningen af lægemidler, der udelukkende er beregnet til brug uden for Den Europæiske Union.