Udgave: December 2001

Af Murray Fingeret, OD

ADD TOPIC TO EMAIL ALERTS

Modtag en e-mail, når der er nye artikler på

Angiv venligst din e-mailadresse for at modtage en e-mail, når der er nye artikler på .

I øjeblikket er den indledende behandling af åbenvinklet glaukom baseret på at reducere det intraokulære tryk (IOP) med medicin for at opnå et mål- eller måltryk. Der iværksættes en medicinering, og dens effektivitet og bivirkningsprofil vurderes i de første uger til måneder af behandlingen. Hvis det lykkes at sænke IOP og er uden større bivirkninger, fortsættes medicinen.

I mange år var topiske betablokkere den første klasse af lægemidler, der blev anvendt til behandling af primær åbenvinklet glaukom (POAG). Når man evaluerede et lægemiddel ud fra forskellige parametre, kom topiske betablokkere på eller tæt på toppen i forhold til alternativerne, selv om deres systemiske bivirkningsprofil lod noget tilbage at ønske. Der er kommet nye lægemidler på markedet, siden betablokkere blev introduceret, men betablokkere har fortsat stået øverst på eller tæt på toppen af de fleste klinikeres liste over førstevalgsmedicin mod glaukom.

Det terapeutiske landskab ændrede sig for nylig, da flere prostaglandin- eller prostaglandinlignende lægemidler blev tilgængelige, som giver fordele i forhold til betablokkere og anden glaukommedicin, både med hensyn til deres effektivitet og deres bivirkningsprofil.

Prostanoidreceptorer

Prostaglandiner er naturligt forekommende fedtsyrer, der aktiverer prostanoidreceptorer. Når de aktiveres, forbedrer disse receptorer den uveosklerale udstrømning ved at remodellere den ekstracellulære matrix i og omkring ciliarmusklen. Dette gør det muligt for vandig væske at komme ud via uvealvævet og sclera.

Latanoprost, det første tilgængelige prostaglandin, er kategoriseret som en eicosanoid og stimulerer PGF2-receptorerne. Der findes nu yderligere tre prostaglandin- eller prostaglandinlignende lægemidler: unoprostone isopropyl, travoprost og bimatoprost.

Unoprostone isopropyl er kategoriseret som en docosanoid, da det begynder fra docosahexaensyre. Dens analog synes at være en delvis agonist af FP-receptoren. Travoprost svarer til latanoprost som en fuld agonist af FP-receptoren, mens bimatoprost beskrives som en prostamid, hvor den nøjagtige receptor, der stimuleres, er ukendt, selv om det ikke synes at stimulere FP-receptoren.

Prostamider: en ny klasse?

Et spørgsmål er, om prostamider er en ny klasse af lægemidler eller en undergruppe af prostaglandiner. I øjeblikket betragter mange dem som en type prostaglandin, fordi deres virkning, mekanisme og bivirkningsprofil ligner prostaglandinlægemidler. Hvis prostamider er en ny klasse af lægemidler, bør bimatoprost være additivt til andre prostaglandiner, hvilket ville give endnu større fleksibilitet i vores behandling af åbenvinklet glaukom. Alligevel er der på nuværende tidspunkt kun få oplysninger ud over data fra medicinalfirmaer til at validere, om bimatoprost er en del af en ny kategori af lægemidler.

Latanoprost, som den oprindelige af prostaglandin-klassen af lægemidler, blev tilgængelig i 1996 og marcherede hurtigt til fronten af glaukombehandling. Undervejs ændrede det vores opfattelse af, hvad et glaukomlægemiddel kan gøre. PGF2a er den prostaglandinreceptor, der stimuleres af latanoprost, travoprost og i mindre grad unoprostone isopropyl, som fører til en forbedring af den uveosklerale udstrømning. I modsætning hertil synes bimatoprost ikke at aktivere PGF2a-receptoren, selv om det øger både den uveosklerale og trabekulære meshwork-udstrømning. Det er endnu ikke afklaret, om de to udstrømningsformer påvirkes lige meget eller om den ene er mere påvirket end den anden.

Unoprostone isopropyl øger ligesom bimatoprost også både den trabekulære og uveosklerale udstrømning. Det ville ikke være overraskende, hvis det i den nærmeste fremtid viser sig, at både latanoprost og travoprost også øger udstrømningen fra det trabekulære netværk, i det mindste til en vis grad. Endelig er latanoprost og travoprost pro-drugs, da de omdannes til den biologisk aktive komponent efter at være trængt ind i cornea. Begge er effektive i meget lavere koncentrationer end de andre prostaglandin- og prostaglandintype-medikamenter (koncentrationen af unoprostone isopropyl er 0,15 %, bimatoprost 0,03 %, latanoprost 0,005 % og travoprost 0,004 %).

Det vil kræve uafhængige undersøgelser samt omhyggelig observation at erkende og forstå, om bimatoprost og unoprostone isopropyl har en anden bivirkningsprofil, enten lokalt eller systemisk, fordi de ikke er prolandinlandingmidler eller på grund af deres højere koncentration.

Evaluering af nye midler

Hvilke kriterier skal anvendes til at evaluere nye lægemidler? De indlysende kriterier er effektivitet, sikkerhed, brugervenlighed og omkostninger. Alle prostaglandinerne med undtagelse af unoprostone isopropyl synes konsekvent at reducere IOP med 30 % eller mere med en lav non-responderrate. Der findes kun få oplysninger om virkningen af travoprost og bimatoprost, som er de nyeste af prostaglandinerne, bortset fra de data, som de enkelte virksomheder har indsendt til Food and Drug Administration.

FDA-dataene er imponerende, idet begge lægemidler viser en IOP-reduktion på mellem 30 og 38 %. Et unikt træk ved travoprost er dets øgede effektivitet hos afroamerikanere, hvilket er både usædvanligt og en velkommen bonus. Hos kaukasiere synes dataene mellem de to nye lægemidler at være ens, selv om det vil kræve uafhængige undersøgelser at validere dette.

Subgruppeanalyse har været en del af FDA’s godkendelsesproces for nye lægemidler i 13 år, men kun få lægemidler af nogen art har vist enten race- eller kønsforskelle. For travoprost er denne forskel ca. en yderligere IOP-reduktion på 1 mm Hg. Ud fra FDA-dataene ser både bimatoprost og travoprost ud til at give en lidt større effekt end latanoprost, men der er behov for uafhængige undersøgelser til validering.

Bivirkningsprofil

Bivirkningsprofilen for alle prostaglandinerne er fremragende, med hyperæmi som det mest almindelige problem. Tilfælde af anterior uveitis, øjenvippevækst, cystoidt makulaødem eller irisfarveændring ses lejlighedsvis. Mens hyperæmien kan være betydelig i begyndelsen, især med de nyere prostaglandiner, har den tendens til at aftage i løbet af de første uger af brugen. Hvis patienterne bliver informeret om, at hyperæmi kan forekomme, kan de bedre håndtere og acceptere dette ofte forbigående problem. Hyperæmi, der ikke aftager i løbet af de første ugers behandling, eller som ledsages af symptomer, kan skyldes en anden årsag, f.eks. anterior uveitis, og skal vurderes yderligere. Begge de nyeste prostaglandiner synes at have en større forekomst af hyperæmi end latanoprost, selv om det hos de fleste personer ikke fører til ophør af medicinen.

Øjenvippevækst er en anden almindelig bivirkning, som mere er et kosmetisk problem end et væsentligt problem. Den visualiseres bedst ved at se patienten i profil og bemærkes tydeligst, når der tages tonometri, og vipperne kommer i vejen.

De eneste data, der i øjeblikket er tilgængelige, og som sammenligner forekomsten af bivirkninger, kommer fra materiale, der er indsendt som en del af FDA’s godkendelsesproces og er trykt på indlægssedlerne til de enkelte lægemidler. Forekomsten af øjentørhed var 1 % til 4 % for travoprost og latanoprost og 10 % for bimatoprost, mens forekomsten af pruritus var 5 % til 10 % for travoprost, 5 % til 15 % for latanoprost og 15 % for bimatoprost. Bestemmelse af, om der er signifikante forskelle, vil kræve vores brug i en periode samt uafhængige undersøgelser.

Brugervenlighed

Med hensyn til brugervenlighed har latanoprost, bimatoprost og travoprost dosering én gang dagligt; unoprostone isopropyl kræver en to gange dagligt skema. Mens latanoprost, bimatoprost og travoprost anbefales at blive brugt før sengetid, er dette til dels for at hyperæmien, når den er størst, opstår under søvnen.

Data fra forskellige latanoprost-undersøgelser giver kontrasterende oplysninger om, hvilket tidspunkt på dagen dosering fører til den bedste IOP-reduktion. Og mellem studierne er forskellene små. For bimatoprost og travoprost var der ingen forskel i IOP-reduktion, hvis lægemidlet blev instilleret om morgenen eller ved sengetid, selv om indlægssedlen anbefaler brug ved sengetid. Hos personer, der ofte glemmer deres nattedosis, kan det være lettere at bruge medicinen ved opvågning. I modsætning til latanoprost kræver ingen af de nyere lægemidler køling før åbning, hvilket vil være nyttigt for nogle personer.

Indikationer for prostaglandiner

Indikationerne for prostaglandinerne, som det fremgår af indlægssedlen, er følgende: reduktion af forhøjet IOP hos patienter med åbenvinkelglaukom eller okulær hypertension, som er intolerante over for andre intraokulært tryksænkende lægemidler eller utilstrækkeligt lydhøre (har ikke opnået mål-IOP bestemt efter flere målinger over tid) over for en anden intraokulært tryksænkende medicin.

Af dette sæt indikationer fremgår det, at placeringen af prostaglandiner i behandlingsregimet er fastlåst og er henvist til sekundær status. I virkeligheden kan indikationerne for et bestemt lægemiddel ændres, hvis lægen mener, at det er i patientens bedste interesse. Dette er sket ret ofte i forbindelse med brugen af prostaglandiner, da mange læger erkender deres fordele og har anbefalet dem som det første lægemiddel. Nylige data tyder på, at ca. 35 % af alle recepter på latanoprost er som det første glaukomlægemiddel. Med hensyn til prisen synes der ikke at være nogen større forskel mellem prostaglandinerne, da de alle er prissat på samme måde.

Yderligere fordele

Endelig har der været rapporter om, at flere af de nye lægemidler kan have yderligere terapeutiske fordele ud over en reduktion af IOP. Dyrsdata har vist, at unoprostone isopropyl hæmmer endothelin-1 med den forventede virkning af mindre blodkarforsnævring og større blodgennemstrømning til øjets bagside. Desuden har arbejdet med unoprostone såvel som med andre topiske lægemidler (betaxolol, travoprost) vist, at der i sin topiske form er betydelige mængder, der når øjets bagside, herunder synsnervehovedet.

Desuden har unoprostone, på grund af dets aktive bestanddel, vist sig at have neuroprotektive egenskaber hos rotter. På samme måde har travoprost vist sig at forbedre blodgennemstrømningen til synsnervehovedet hos kaniner.

Udfordringer ved undersøgelser

Alligevel er det ikke let at overføre arbejdet med dyremodeller til mennesker. Og selv arbejde på mennesker fører ikke altid til ændringer i den måde, hvorpå vi håndterer glaukom. Målinger af den kliniske virkning af blodgennemstrømning og neuroprotektion er ekstremt vanskelige at dokumentere. Langtidsundersøgelser, hvor man anvender enten perimetri eller billeddannelse af synsnerven og sammenligner en gruppe med en kontrolgruppe, er vanskelige, kedelige og dyre.

For ti år siden viste arbejde udført af Drance, Brach og Flammer, at betaxolol anvendt over en 2- til 3-årig periode syntes at have en positiv indvirkning på bevarelsen af synsfeltet sammenlignet med timolol. Af en lang række årsager førte dette arbejde dog aldrig til en ændring i vores praksis, og IOP-reduktion var fortsat den hellige gral. Nu, hvor lægemidlerne sænker IOP bedre end noget tidligere set, kan sekundære faktorer som f.eks. blodgennemstrømning igen blive henvist til periferien, fordi det er vanskeligt at validere en påstand om, at et bestemt lægemiddel har en indvirkning på disse faktorer. Kun tiden og yderligere undersøgelser vil vise, hvor betydningsfulde de nye lægemidler er på disse andre områder.

Behov for flere prostaglandiner?

Har vi brug for mere end ét prostaglandinmiddel? Latanoprost har været hos os i flere år. Selv om det er vellykket en stor del af tiden, har de fleste klinikere med jævne mellemrum patienter, der enten ikke reagerer, viser nedsat effekt over tid eller udvikler allergi eller bivirkninger, således at latanoprost må afbrydes. Med topiske betablokkere var den konventionelle visdom, at hvis en person udviklede tolerance eller allergi over for et lægemiddel fra denne klasse, var det bedst at gå over til en anden kategori af lægemidler. Er dette tilfældet med prostaglandinerne?

Selv om der ikke foreligger nogen undersøgelser på nuværende tidspunkt, tyder anekdotiske beviser på, at patienter, som ikke reagerede eller udviklede tolerance over for latanoprost, kan vise et positivt respons med enten travoprost eller bimatoprost. Personer, der viste bivirkninger såsom uveitis eller cystoid makulært ødem, ville i de fleste tilfælde vise lignende respons på et af de nyere lægemidler, og der bør udvises forsigtighed, hvis disse lægemidler iværksættes. Hvis bimatoprost som prostamid er i en anden klasse af lægemidler end prostaglandinerne, bør det vise synergi med enten travoprost eller latanoprost. Der er behov for undersøgelser for at besvare disse spørgsmål.

Prostaglandiner som en klasse af lægemidler er en forbedring i forhold til betablokkere, alfaagonister, topiske kulsyreanhydrasehæmmere eller andre lægemidler med hensyn til deres evne til at sænke IOP under hensyntagen til bivirkninger, komplikationer og brugervenlighed. De er sikre og effektive. Oprindeligt blev der opfordret til forsigtighed på grund af frygt for ukendte komplikationer. Vi har nu flere års erfaring med denne klasse af lægemidler og forstår dem bedre. På grund af deres fordele vil de fleste patienter have gavn af deres anvendelse som den primære medicin i behandlingen af glaukom, selv om der som med ethvert andet lægemiddel skal udvises forsigtighed.

Tilmeld dig