Premedicinering med en kombination af oral alprazolam og melatonin: En sammenligning med en af dem alene – et randomiseret kontrolleret faktorielt forsøg
Abstract
Vi vurderede, om tilføjelsen af melatonin til alprazolam har bedre præmedicineringseffekter sammenlignet med et af lægemidlerne alene. I et prospektivt, dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg blev 80 voksne patienter (ASA 1&2) med en Visual Analogue Score (VAS) for angst ≥3 randomiseret til at modtage en tablet med en kombination af alprazolam 0,5 mg og melatonin 3 mg, alprazolam 0,5 mg, melatonin 3 mg eller placebo oralt 90 min. før en standardanæstesi. Primære endepunkter var ændring i angst- og sedationsscore 15, 30 og 60 min efter præmedicinering og antal patienter med hukommelsestab for de fem billeder, der blev vist på forskellige tidspunkter, når de blev vurderet efter 24 h. Envejs ANOVA, Friedman-analyse af varians med gentagne foranstaltninger, Kruskal Wallis- og chi square-test blev anvendt som relevant. Kombinationsmedicin gav den maksimale reduktion i angst-VAS (3 (1,0-4,3)) i forhold til baseline ved 60 min (). Sedationsscorer på forskellige tidspunkter og antallet af patienter, der ikke genkendte det viste billede 60 min efter præmedicinering, var sammenlignelige mellem kombinationsmedicin og alprazolam alene. Tilføjelse af melatonin til alprazolam havde overlegen anxiolyse sammenlignet med enten lægemidler alene eller placebo. Tilføjelse af melatonin forværrede hverken sedationsscore eller den amnestiske virkning af alprazolam alene. Denne undersøgelse blev registreret, godkendt og frigivet fra ClinicalTrials.gov. Identifikationsnummer: NCT01486615.
1. Indledning
Benzodiazepiner er blandt de mest populære præoperative lægemidler til at producere anxiolyse, amnesi og sedation for de patienter, der kommer til operation . Benzodiazepiner rapporteres at være paradoksalt forbundet med de øgede episoder af arousal under søvn, rastløshed og tømmermændseffekter . Alprazolam, en benzodiazepin-klasse af antipsykotiske lægemidler, er mere anxioselektivt end de andre præmediciner i denne gruppe som midazolam, lorazepam eller diazepam . Det er også blevet rapporteret at vise arousal-episoder .
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin), et endogent pinealhormon, når det gives oralt som præmediciner, resulterer også i præoperativ anxiolyse og sedation . Det forringer hverken de kognitive og psykomotoriske færdigheder eller kvaliteten af helbredelsen . Dets anxiolytiske, sedative, hypnotiske, analgetiske, antiinflammatoriske, antioxidative og kronobiotiske egenskaber kendetegner det som et attraktivt alternativt præmedicinant .
Benzodiazepiner er forbundet med undertrykkelse af endogene melatoninniveauer for sandsynligvis at vise de øgede episoder af arousal under søvn, rastløshed og hang over-effekter . Vi antager, at de arousal episoder, der produceres af alprazolam, kan reduceres ved at kombinere det med eksogent melatonin, og dermed kan fremme sund søvn for at forbedre på præoperativ stress. Så vidt vi ved, er kombinationen af melatonin og alprazolam som præmedicinsk middel ikke blevet evalueret. Derfor har vi designet dette prospektive, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede faktorielle forsøg for at vurdere, om tilføjelse af melatonin til alprazolam har nogen fordel i forhold til alprazolam eller melatonin alene som præmedicinering.
2. Metoder
Efter at have fået godkendelse fra den institutionelle forskningsetiske komité og skriftligt informeret samtykke fra hver patient undersøgte vi 80 ASA 1- og 2-patienter i alderen 18 til 65 år med en VAS-score for angst på tre eller mere, som var planlagt til at modtage generel anæstesi til laparoskopisk cholecystectomi. Patienter, der tog analgetika, sedativa, antiepileptika eller antidepressiva, som led af fedme (BMI ≥ 28) eller neuropsykiatrisk sygdom, som havde allergi over for undersøgelsens lægemidler, blev udelukket.
Med hjælp af computergenererede tilfældige numre, der blev skjult indtil efter indhentning af samtykke, blev patienterne tildelt en af de fire grupper på tyve personer hver. Patienterne i gruppe 1 fik en tablet, der indeholdt kombinationen af oral alprazolam (0,5 mg) og melatonin (3 mg). Gruppe to patienter fik alprazolam (0,5 mg). Gruppe tre patienter fik melatonin (3 mg). Gruppe fire patienter fik en placebotablet af samme udseende som placebo. Alle patienter fik kun én tablet sammen med slurke af almindeligt vand, ca. 90 min. før operationen.
En dag før operationen på det præanæstesiologiske besøg blev alle patienterne forklaret om undersøgelsens karakter og de forskellige skalaer, der skulle anvendes. En 10 cm lineær visuel analogskala (VAS) blev anvendt til at vurdere deres angstniveau. Yderpunkterne på VAS-angstskalaen blev markeret som “ingen angst” i 0-enden og “så slem angst som nogensinde” i 10 cm-enden. Sedation blev vurderet på en fempunktsskala (0 = vågen, 1 = vågner ved stemme, 2 = vågner ved blid taktil stimulering, 3 = vågner ved kraftig taktil stimulering og 4 = manglende reaktionsevne) og orientering med en trepunktsskala (0 = ingen, 1 = orientering i enten tid eller sted og 2 = orientering i begge) . For at teste hukommelsen blev der foretaget en vurdering af erindring af fem forskellige enkle billeder og to begivenheder. Billeder, der skulle bruges, var fortløbende nummereret på bagsiden, og deres navne var trykt på forsiden.
Omkring 90 min. før operationen blev hver patient ført til et roligt rum. Ikke-invasivt blodtryk, hjertefrekvens, respirationsfrekvens og SpO2 blev overvåget. Derefter blev billede et (kop på en tallerken) og to (frugter) vist henholdsvis 10 min. før og lige før lægemiddeladministrationen. Patienterne blev bedt om at tage undersøgelsesmedicinen oralt med 15 mL almindeligt vand i overensstemmelse med gruppetildelingen af en investigator, der ikke var involveret i patientbehandlingen eller dataindsamlingen derefter. Scorerne for angst, sedation og orientering blev vurderet lige før og 15 min, 30 min og 60 min efter lægemiddeladministrationen. På disse tidspunkter blev der også vist henholdsvis billede tre (fugle), fire (hare) og fem (bil).
I operationsstuen blev der sikret intravenøs adgang, og meperidin 1 mg/kg blev administreret intravenøst. Derefter blev intravenøs lidocain 20 mg bolus administreret efterfulgt af propofol via infusionspumpe med 100 mL/h, indtil der blev konstateret tab af respons på verbal kommando og tab af øjenvipperefleks. Vecuronium 0,1 mg/kg og isofluran i ilt blev administreret for at opretholde en passende anæstesidybde. Efter intubation blev ventilationen justeret for at opretholde normocapni. Der blev givet inkrementelle doser af injektionsmeperidin (0,1 mg/kg) og vecuronium (0,02 mg/kg) efter behov. Intravenøs diclofenacnatrium 75 mg blev givet langsomt 15 min. før afslutningen af operationen til postoperativ analgesi. Efter afslutningen af operationen blev der givet intravenøs neostigmin (50 μgm/kg) og glycopyrrolat (10 μgm/kg) for at ophæve den tilbageværende muskelparalyse. Anæstesitiden (induktion til emergens) blev noteret.
På opvågningsstuen fik patienterne den postoperative standardpleje, herunder iltadministration via ansigtsmaske (6 L/min) og overvågning af hjertefrekvens, respirationsfrekvens, ikke-invasivt blodtryk og SpO2. Vi observerede for eventuelle episoder af kvalme, opkastning, svimmelhed, hovedpine og rastløshed i de næste 24 timer. Intravenøs ondansetron (4 mg) blev givet langsomt til behandling af postoperativ kvalme og opkastning.
Efter 24 timer efter operationen blev patienterne spurgt, om de huskede de to begivenheder, dvs. at blive transporteret til operationsstuen og at intravenøs kanyle blev indsat. De blev også bedt om at have en fri erindring om de fem billeder, de blev vist. Derefter blev de første fem billeder, der blev vist, blandet med fem nye billeder (af en hest, en sko, en cykel, en elefant og en tiger), og de blev bedt om at genkende de billeder, der blev vist før operationen. De blev også spurgt, om de gerne ville modtage det samme præmedicineringsmiddel i fremtiden, hvis det var nødvendigt.
De primære endepunkter var ændring i scorer for angst, sedation og orientering på forskellige tidspunkter efter præmedicinering og antallet af patienter med hukommelsestab for de fem billeder 24 timer senere. Sekundært resultat var antallet af patienter, der ønskede at modtage det samme præmedicineringsmiddel i fremtiden, hvis det var nødvendigt.
2.1. Statistisk analyse
Hvor undersøgelsen begyndte, blev en stikprøvestørrelse på 16 patienter i hver gruppe bestemt ved en poweranalyse (, 0,05; , 0,10) ud fra den antagelse, at der vil være 50% reduktion i angst-VAS fra baseline i de eksperimentelle grupper og 4% i placebogruppen. For at kompensere for bortfaldstilfælde og forskydning fra normalitet i datafordelingen blev der undersøgt 20 tilfælde i hver gruppe.
Data blev testet for normalfordeling ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-test. For at identificere forskelle mellem grupperne blev der anvendt envejs variansanalyse (ANOVA) for normalfordelte fortsatte data og chi square-test for kategoriske data. Da angst- og sedationsscorerne ikke var normalfordelte; de blev derfor analyseret med nonparametriske statistiske metoder. Friedman-analyse af varians med gentagne foranstaltninger efterfulgt af Wilcoxon-test med Bonferroni-korrektion blev anvendt til sammenligning inden for gruppen af værdier mellem forskellige tidspunkter. Kruskal Wallis-test med post hoc multiple sammenligninger ved Mann Whitney-test blev anvendt til sammenligning af værdier mellem grupperne på de enkelte tidspunkter. Parametriske data blev udtrykt som middelværdi ± SD og ikke-parametriske data som median (interkvartilområde). En værdi < 0,05 blev betragtet som signifikant.
3. Resultater
Et hundrede og ti patienter blev vurderet med henblik på egnethed, 98 patienter havde angst VAS ≥ 3. Blandt de 80 tilmeldte patienter, der blev observeret indtil to timer efter præmedicinering, blev operationen udskudt hos fem patienter på grund af begrænset tid på operationsstuen. Disse patienter blev udskrevet samme dag og var ikke tilgængelige for vurderingen 24 timer efter præmedicinering (figur 1). Patienterne i de fire grupper var sammenlignelige med hensyn til demografiske karakteristika og perioperative parametre (tabel 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Et flowdiagram, der viser inklusion, eksklusion, gruppeallokering, intervention og opfølgning.
3.1. Rapport om angst
VAS-angstscorer blev signifikant () reduceret i forhold til baseline på forskellige tidspunkter i alle grupper for melatonin og alprazolam, for alprazolam, for melatonin} undtagen i placebo , ) (figur 2). Wilcoxon-tests med Bonferroni-korrektion (effekter rapporteret på et signifikansniveau på 0,0167) viste, at disse forskelle inden for gruppen kun var signifikante ved 30 min og 60 min i forhold til baseline i alle tre grupper.
Ændring af angst-VAS (median (IR)) i forhold til baseline efter præmedicinering. , * = ekstrem værdi.
Ved sammenligning mellem grupperne var reduktionen i angst-VAS fra baseline kun signifikant forskellig ved 60 min efter præmedicinering , . Mann Whitney-test med Bonferroni-korrektion (effekter rapporteret på et signifikansniveau på 0,01) blev anvendt til at følge op på dette resultat. Reduktionen i angst-VAS {median (interkvartilområde)} var kun signifikant forskellig mellem grupperne, der modtog kombinationslægemidlerne {3(1,0-4,3)cm} og placebo {0(0-1,7) cm} , ) (Figur 2).
3.2. Rapport om sedation
Sedationsscorer var signifikant forøget i forhold til baseline på forskellige tidspunkter i alle grupper , for melatonin og alprazolam kombination, , for alprazolam, , for alprazolam, , for melatonin} inklusive placebo , ) (figur 2). For at følge op på dette fund blev der anvendt Wilcoxon-tests med Bonferroni-korrektion; så alle virkninger er rapporteret på et signifikansniveau på 0,0167. Mens stigningen i sedationsscore i forhold til baseline kun var signifikant ved 60 min i placebo, var forskellene signifikante både 30 og 60 min efter præmedicinering i resten af de tre grupper.
Når sedationsscorerne {median (interkvartilområde)} blev sammenlignet i mellem grupperne, var forskellen kun signifikant ved 60 min efter præmedicinering , . Mann Whitney-test med Bonferroni-korrektion (effekter rapporteret på et signifikansniveau på 0,00714) blev anvendt til at følge op på dette resultat. Forskellen var kun signifikant mellem de grupper, der fik kombinationsmedicin {1 (1,0-1,75)} og placebo {0 (0-1)} , ), og mellem de grupper, der modtog kombinationslægemidlerne {1 (1 (1.0-1.75)} og melatonin {0.5 (0-1), ). Nærmere oplysninger om sedationsscorerne findes i tabel 2.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Rapport om orientering
Alle patienterne havde en orienteringsscore på 2 15 min, 30 min og 60 min efter præmedicinering.
3.4. Rapport om hukommelsestab
Et større antal patenter i grupper, der fik kombinationslægemidlerne og alprazolam (9 hver), kunne ikke genkende det viste billede 60 min efter præmedicinering sammenlignet med grupper, der fik melatonin og placebo (2 hver) (). Amnesi for to begivenheder var bemærkelsesværdigt hos maksimalt antal patienter i gruppen, der modtog kombinationen af alprazolam og melatonin. Forskellen var dog kun statistisk signifikant mellem grupperne, der modtog kombinationsmedicinen (5 (26 %)) og placebo (0) for kun én hændelse (flytning til operationsstuen) (Tabel 3) (Tabel 3).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3,5. Patientens opfattelse
Med undtagelse af den ene patient, der ikke var sikker, erklærede alle de patienter, der fik kombinationen af alprazolam og melatonin, at de ville foretrække at få den samme præmedicinering i fremtiden. To (11 %) i alprazolamgruppen, fem (25 %) i melatoningruppen og seks (33 %) patienter i placebogruppen gav udtryk for, at de ville skifte til et andet præmedicinerende middel i fremtiden.
3.6. Sikkerhedsprofil
Der var ingen statistisk forskel mellem grupperne i antallet af personer, der rapporterede forekomst af kvalme, opkastning, svimmelhed, hovedpine eller rastløshed (tabel 1).
4. Diskussion
Vi har fundet, at melatonin-alprazolam kombinationen reducerede angstniveauet i højere grad end det ene af de to lægemidler alene. Alle tre præmediciner fik patienterne til at sove tidligere end placebo. Den kombinerede præmedicinering forværrede ikke sedationen end alprazolam. Amnesi var bemærkelsesværdig hos patienter, der fik melatonin alprazolam kombination og alprazolam alene. Næsten alle de patienter, der fik melatonin-alprazolam-kombinationen, foretrak at få den samme præmedicinering i fremtiden. Alle tre præmedicineringsmidler var sikre med hensyn til de bivirkninger, der blev observeret indtil 24 timer efter operationen.
Benzodiazepiner er det mest almindelige præmedicineringsmiddel før operation for at lindre præoperativ angst . Benzodiazepiner forstærker virkningen af neurotransmitteren gammaaminobuttersyre (GABA), for at vise sedation, anxiolyse, amnesi, muskelafslapning og antikonvulsive virkninger. I en belgisk undersøgelse gav oral alprazolam (0,5 mg) signifikante niveauer af sedation (sedation VAS mm) sammenlignet med placebo (sedation VAS mm) 60 til 90 min efter præmedicinering hos patienter, der var planlagt til dagkirurgi . Hos vores patienter gav alprazolam flere sedationsscorer end placebo 60 min efter præmedicinering, men forskellen var ikke statistisk signifikant. Vores patienter, der fik alprazolam, blev dog sederet en halv time tidligere end placebo.
Melatonin er et naturligt forekommende pinealhormon i menneskekroppen, som regulerer den cirkadiane rytme . Dets niveauer er høje under nattesøvnen . Oral indgivelse af 1-5 mg melatonin resulterer i plasmaniveauer på 10-100 gange mere end de observerede endogene natlige niveauer . Oral melatonin (5 mg) er rapporteret til at forårsage betydelig sedation 60-90 minutter efter præmedicinering . Vi fandt også, at melatoninadministrationen var forbundet med tidligere søvnstart end placebo.
Interessant nok blev alle vores patienter signifikant sederede ved en times ophold i det præoperative venteværelse fra deres baseline niveau af sedationsscore. Det kunne bekræftes med deres ophold i isolation i det rolige præoperative venteværelse, hvor de blev flyttet til undersøgelsesformålet.
Vi har fundet, at tilføjelse af melatonin til alprazolam reducerede angstniveauet mere end nogen af de to lægemidler, der blev givet alene. Selv om den nøjagtige mekanisme for virkningen af melatonin stadig ikke er kendt, er der stadig flere beviser for, at der findes en synergi mellem det melatonergiske og GABAergiske system. Det er blevet rapporteret, at indgivelse af melatonin er forbundet med betydelige, dosisafhængige stigninger i GABA-koncentrationerne i centralnervesystemet . Vi observerede, at den tilsatte dosis melatonin i kombination med alprazolam forårsagede lignende niveauer af sedation som set med alprazolam alene, hvilket tyder på, at melatonin i de doser, vi anvendte, ikke forværrede sedationsniveauet.
Benzodiazepiner er rapporteret til at forringe den psykomotoriske ydeevne . Rapporterne om virkningen af melatonin på orienteringsscore med hensyn til tid og sted har varieret i litteraturen . Da vi kun registrerede orienteringsscoren i forhold til tid og sted hos vores patienter, forblev den bevaret i den perioperative periode af undersøgelsen.
Flere undersøgelser har rapporteret, at melatonin mangler antegrad amnesi . Forekomsten af amnesi hos vores patienter, der modtog melatonin, var lav og sammenlignelig med placebo. Alprazolam i doser på 0,5 mg og højere er blevet rapporteret til at forringe øjeblikkelig og forsinket erindring og genkendelse . Tilføjelse af melatonin til alprazolam ændrede ikke de amnestiske virkninger hos vores patienter.
Interessant nok udtrykte flertallet af vores patienter, der blev præmedicineret med kombinationen af melatonin med alprazolam, deres ønske om at få lignende præmedicinering også i fremtiden. Benzodiazepiner er forbundet med episoder af arousal under søvn og viser senere også tømmermændseffekter, da de reducerer varigheden af hurtig øjenbevægelse og langsom bølgesøvn . I modsætning hertil er melatonin kendt for at forbedre søvnkvaliteten . Mens benzodiazepiner rapporteres at reducere melatoninniveauerne , forbedrede den kombinerede medicinering sandsynligvis søvnkvaliteten i den præoperative periode for at forbedre patienternes smag for den kombinerede præmedicinering i forhold til et af lægemidlerne alene eller placebo. Men da vores undersøgelse ikke var designet til at undersøge den præcise årsag til at foretrække den kombinerede medicin, f.eks. bedre anxiolyse eller søvn eller begge dele, kan vi ikke kommentere dette yderligere.
Alle de lægemidler, vi anvendte, var sikre med hensyn til de bivirkninger, vi oplevede. De mindre problemer, som vores patienter klagede over, var hovedpine, rastløshed, svimmelhed, kvalme og opkastninger, og deres hyppighed var ens hos patienterne i alle undersøgelsesgrupper. Vores undersøgelse var dog ikke statistisk set egnet til at påvise forekomsten af bivirkninger. Både melatonin og alprazolam rapporteres at være sikre, og alvorlige uheldige virkninger er hidtil ikke blevet dokumenteret i det terapeutiske område.
Begrænsningerne i vores undersøgelse omfatter en lille stikprøvestørrelse i betragtning af det faktorielle forsøg med de to præmedicinske lægemidler og begrænsede tests af orienteringsscore og den forsinkede visuelle episodiske hukommelse i stedet for de detaljerede psykomotoriske tests og batteriet af hukommelsestests. Endvidere kunne vi heller ikke måle blodniveauerne af de undersøgte lægemidler på grund af manglende faciliteter.
5. Konklusion
Mens melatonin-alprazolam-kombinationen reducerede angst bedre end begge lægemidler alene, producerede den sedation og amnesi i samme grad som alprazolam alene. Flere patienter ønskede at modtage melatonin- og alprazolamkombinationen som præmedicinant i fremtiden. Forfatterne anbefaler brugen af kombinationen af alprazolam med melatonin oralt som præmedicinant hos kirurgiske patienter.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.
Anerkendelse
Undersøgelsen blev udført med forskningsbevilling fra B. P. Koirala Institute of Health Science (BPKIHS), Dharan, Nepal.