Darwinistisk set er den nylige fremkomst af human immundefektvirus type 1 (HIV-1) en enestående succes. HIV har uden problemer udnyttet forskellige nicher, som vores livsstil i den udviklede verden har skabt, herunder flyrejser, narkotikamisbrug og dampende, promiskuøse badehuse (Shilts, 1987). Det er imidlertid blandt verdens fattigste og mest underprivilegerede samfund, hvor den forventede levetid i gennemsnit er faldet med 20 år, at det gør størst ravage. Antallet af dødsfald på verdensplan som følge af hiv/aids svarer til tre angreb på World Trade Center hver dag (tabel 1). Der er gjort store fremskridt i vores forståelse af virusets molekylære biologi, og disse fremskridt er hurtigt blevet omsat til at redde liv gennem screening og behandling, men hiv’s spredning blandt mennesker ser ud til at fortsætte, medmindre vi kan udvikle en virkelig effektiv vaccine. Da der ikke er nogen ende på pandemien i sigte, har aids store samfundsmæssige og medicinske konsekvenser, og de kan påvirke menneskets sundhed og udvikling på yderligere overraskende og uheldige måder. HIV/AIDS er en skræmmende, men fascinerende danse macabre med sex, stoffer og død.

Når vi sammenligner hiv/aids med andre nye epidemier af smitsomme sygdomme, kan vi se, at de som regel overrumpler os. Vores eneste håb er, at de er selvbegrænsende, som f.eks. udbruddene af ebola i Afrika, Nipah i Malaysia, H5N1-influenza i Hongkong, variant Creutzfeldt-Jakob-sygdom (vCJD) i Det Forenede Kongerige og legionærsyge i USA. Fire af disse fem eksempler er zoonoser, der overføres fra dyr til mennesker som følge af ændringer i menneskets økologi som f.eks. skovrydning og fødevareteknologi; den femte, legionærsyge, blev hjulpet på vej af vores skabelse af store kunstige lunger, køleanlæg og jacuzzier, som skaber et ideelt miljø for udbredelse af en mikrobe, der kan lide varme, fugtige og luftige forhold. HIV med sin lange, smitsomme, men usynlige inkubationsperiode er ikke selvbegrænsende og er nu ude af kontrol. Den startede også som en zoonose fra primater, men blev dygtig til at blive overført gennem seksuel aktivitet og brug af nålinjektioner samt fra mor til barn.

Den fremkomst af så mange nye sygdomme i de seneste 25 år viser, hvor kortsigtet det var for den amerikanske overlæge at erklære kort efter udryddelsen af kopper i 1977, at infektionssygdomme var blevet overvundet. Desuden har gamle sygdomme en vane med at komme tilbage, som det fremgår af multiresistente bakterier, genopblussen af tuberkulose og tyfus i krigsområder som f.eks. i Bosnien. I sin afhandling om syfilis, De Contagione, fra 1546, skrevet mere end 300 år før kimteorien om sygdomme, profeterede Girolamo Fracastoro: “Der vil komme endnu andre nye og usædvanlige lidelser i tidens løb. Og denne sygdom vil forgå, men senere vil den blive født igen og blive set af vore efterkommere.”

Overordnet set kan vi betragte nutidens samling af smitsomme sygdomme hos mennesker på tre måder, som er anført for virus i tabel 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Vi har “familiearvinger”, der har udviklet sig sammen med den menneskelige vært, lige siden vi afveg fra aber og tidligere. Disse er hovedsageligt repræsenteret ved vedvarende infektioner, der ofte overføres vertikalt, og de har en tendens til kun at være alvorligt patogene, når værtens helbred allerede er kompromitteret. Så er der de midlertidige udsendelser, eller zoonoser, hvor mennesket er en død vært. Men nogle af disse infektioner tager fart og bliver til nye smitteformer, som er tilpasset til at blive opretholdt i et menneskeligt reservoir. Kopper og mæslinger er sandsynligvis mindre end 13.000 år gamle, og kolera dukkede først op i 1817. Influenzapandemien i 1918-1919 startede som en ny zoonose fra fugle, ligesom H5N1-influenzaen i Hong Kong i 1996. Vi er således en ny rig art med hensyn til smitsomme sygdomme. Faktisk har fremkomsten af

af AIDS efterfulgt af vCJD gjort os opmærksomme på risikoen for nye zoonoser, hvilket har gjort det muligt for os at se kritisk fremad på teknologier som xenotransplantation (Weiss, 2000). Det er ikke klart, hvad der forhindrer de midlertidigt udstillede i at tilpasse sig til videreoverførsel; i dagens globale landsby kunne det næste ebola-udbrud let gå samme vej som pandemisk influenza eller HIV/AIDS (Garrett, 1995). Svært akut luftvejssyndrom (SARS) er i færd med at flyve over hele verden, mens jeg skriver.

I 1836 bemærkede Charles Darwin om bord på Beagle, at “overalt, hvor europæeren har trådt, synes døden at forfølge de indfødte”. Ligesom zoonoser kan angribe en helt naiv menneskelig befolkning, kan infektioner eksporteres fra et endemisk område til et hidtil ueksponeret område. Cortez kunne ikke have besejret aztekerne uden kopper og mæslinger, som decimerede de indfødte amerikanske befolkninger (McNeill, 1976) og dermed tilskyndede til slavehandel som et middel til at skaffe arbejdskraft til de nye plantager. Åbningen af handelsruter spillede en rolle i spredningen af mange infektioner. Den centralasiatiske silkerute bragte pest til Europa i 1347 (Zeigler, 1970); spanierne sendte mæslinger, kopper, malaria og gul feber til Amerika; kaptajnerne Cook og Vancouver leverede på katastrofalt vis mæslinger til flere polynesiske øbefolkninger; og lastbilruterne fra Zaire gennem Tanzania og Uganda til Kenya i begyndelsen af 1980’erne gjorde det samme med hensyn til hiv/aids (Serwadda et al, 1985).

AIDS blev først anerkendt som en sygdom i maj 1981, og den sygdomsfremkaldende HIV-virus blev først isoleret blot to år senere (Barrésinoussi et al., 1983). Sero-epidemiologiske undersøgelser i 1984 viste, at ca. 20 % af de homoseksuelle mænd, der kom på klinikken, og 34 % af de hæmofilipatienter allerede var hiv-positive. ‘Slim’-sygdommen i Uganda og det aggressive Kaposi-sarkom i Zambia viste sig at være manifestationer af AIDS, idet 10 % af de unge voksne allerede var HIV-positive i Afrika syd for Sahara (Serwadda et al., 1985). Det blev klart, at AIDS ikke blot var et kuriosum blandt homoseksuelle mænd i den udviklede verden, men ville blive et verdensomspændende problem.

Vi ved nu, at der findes to typer af HIV-virus, HIV-1 og HIV-2, som krydsede ind i mennesker fra helt forskellige primatarter (Hahn et al., 2000). HIV-1 er nært beslægtet med SIVcpz fra chimpanser. Det er fylogenetisk inddelt i tre grupper – M, N og O – som adskiller sig lige så meget fra hinanden i genetisk sekvens som fra SIVcpz, hvilket indikerer, at hver gruppe repræsenterer en separat overførsel fra chimpansee til menneske. HIV-2 ligner derimod SIVsm fra den sodede mangabey-abe, med mindst seks separate overførsler af dette virus til mennesker. Mens HIV-1 gruppe N og O fortsat er lokaliseret i Gabon og Cameroun, tæt på deres tidligere reservoirarter, og HIV-2 hovedsagelig findes i Vestafrika (med en vis spredning til Europa og Indien), har HIV-1 gruppe M givet anledning til den verdensomspændende pandemi, der har delt sig i forskellige klader eller undertyper, kendt som A-K. Det er endnu ikke klart, hvad der har gjort HIV-1 M bedre egnet til pandemisk spredning. Desuden bliver rekombinante former af hiv-1 mere og mere tydelige i regioner, hvor der cirkulerer mere end én gruppe eller subtype. Der er endnu ikke registreret rekombinanter af HIV-1/HIV-2, men nu hvor begge er udbredt i Vestafrika, kan der opstå nye hybridvirus.

Det virker mærkeligt, at der er sket så mange primat-til-menneske lentivirusoverførsler i den nyere historie. Den eneste, for hvilken vi har et rimeligt præcist starttidspunkt, er den pandemiske stamme, HIV-1 gruppe M. Den første kendte positive menneskeprøve stammer fra 1959 i Kinshasa, Zaire, men ud fra detaljerede fylogenetiske undersøgelser af eksisterende stammer kan man anslå en dato for artsspringet til 1931 ± 12 år (Korber et al., 2000). Den udbredte brug af ikke-sterilt injektionsudstyr i Afrika i anden halvdel af det 20. århundrede kan have hjulpet HIV-1 til at etablere et reservoir, før seksuel overførsel blev almindelig (Drucker et al., 2001). Fra et oprindelsessted for ca. 70 år siden inficerer HIV-1 M således i dag 42 millioner mennesker, uden at medregne de 25 millioner, der allerede er døde af AIDS (tabel 1). Hiv spreder sig hurtigt i Østeuropa og Asien, hvor forekomsten kan overgå forekomsten i Afrika inden for et årti.

For at bekæmpe aids må man reducere forekomsten af hiv-smitte. Selv om det er moderne at give fattigdom skylden for sygdom, var det en vaccine snarere end en lindring af fattigdom, der udryddede kopper. Vores vigtigste udfordring i forbindelse med aids er derfor at udvikle en sikker, men effektiv vaccine. Der er blevet udviklet forskellige immunogener, lige fra hele, dræbte viruspartikler til rekombinante virale proteiner samt DNA-vacciner og vektorer, der udtrykker HIV-proteiner. Priming med en vaccine, f.eks. HIV-DNA, og boosting med en anden, f.eks. rekombinant vaccine, der indeholder de samme DNA-konstruktioner, er en lovende metode (McMichael & Rowland-Jones, 2001), men der er indtil videre kun få beviser for, at nogen af immunogenerne vil give varig beskyttelse mod heterologe naturlige stammer af HIV. Mens nogle kommentatorer betragter problemet med en HIV/AIDS-vaccine hovedsagelig som en global mangel på vilje og koordinering (Cohen, 2001), ser jeg det mere som et videnskabeligt dødvande. For at citere Samuel Beckett: “Ever tried. Ever failed. Det er lige meget. Prøv igen. Mislykkes igen. Mislykkes bedre.” Et af de problemer, som vaccineudviklingen står over for, er den ekstreme genetiske og antigeniske variabilitet i HIV-1. Vi tænker på influenza som en meget variabel virus, men den HIV-population, der findes i et enkelt individ seks år efter infektion, kan være lige så stor som den globale variation i et influenzaudbrud (fig. 1). Den bedste vaccine mod SIV er en levende svækket vaccine, der giver bred beskyttelse (Shibata et al., 1997), selv om den ikke er egnet til brug på mennesker. Selv en delvist effektiv vaccine, der forhindrede f.eks. 50 % af infektionerne eller eksponeringerne, ville være værdifuld for at bremse pandemien.

Variationens omfang af HIV. Sekvensdivergens af hiv’s envelope-glykoproteiner (gp120 V2-C5) sammenlignet med influenza A H3 (HA1). Længden af egerne angiver graden af divergens, med den viste skala. Variationen af HIV hos en enkelt person seks år efter infektion (ni analyserede genomer) svarer til variationen af influenza A (96 genomer) på verdensplan i et enkelt år. Den største variation findes i Den Demokratiske Republik Congo, hvor hiv først udviklede sig og har spredt sig i undertyperne A-K (bortset fra undertype B, som er udbredt i Vesten, og E, som er udbredt i Thailand). CRF01, cirkulerende rekombinant form. (Tilpasset fra Korber et al., 2001.)

Selv om det ikke er lykkedes at fremstille en effektiv HIV-vaccine, er der opnået meget inden for forebyggelse af AIDS. Tidligt i aids-epidemien, før hiv var blevet identificeret, vidste epidemiologerne allerede, at det sygdomsfremkaldende agens blev overført seksuelt og parenteralt, og kliniske immunologer havde karakteriseret syndromet som et syndrom, der skyldes et specifikt tab af T-hjælper-, CD4-positive lymfocytter. Inden for to år efter opdagelsen af HIV-1 var laboratorieforsøg blevet udviklet til robuste, masseproducerede kits, der gjorde det muligt at foretage serologisk screening af alle bloddonationer i de udviklede lande for HIV-specifikke antistoffer. Denne succes med at gøre blod og blodprodukter sikre igen er et fremragende eksempel på hurtig translationel forskning til gavn for folkesundheden.

Udviklingen af terapeutiske midler til at kontrollere hiv-belastningen og udviklingen til aids er en anden ægte succeshistorie, som blev opnået gennem rationel lægemiddeldesign baseret på den kendte molekylærbiologi i den virale replikationscyklus. De nuværende lægemidler i klinisk brug er rettet mod to virusspecifikke enzymer (Richman, 2001): den omvendte transkriptase (RT), som er aktiv i et tidligt trin af infektionen, og proteasen, som er nødvendig for modningen af afkomsviruspartikler. HIV’s livscyklus giver muligheder for at blokere andre trin i replikationen (fig. 2). Nye lægemidler, der er på vej ind i fase I/II af kliniske forsøg, omfatter lægemidler, der er rettet mod transmembran-glykoproteinet gp41 for at blokere fusionen af virushylstret med cellemembranen, og hæmmer af integrase for at forhindre indsættelse af et provirus i den nyligt inficerede celles kromosomale DNA. I 1980’erne blev det imidlertid klart ved tidlige forsøg med RT-kædeterminatoren azidothymidin (zidovudin), at HIV hurtigt udvikler lægemiddelresistens gennem mutationer, og de fleste infektioner bliver hurtigt resistente over for behandling. Kombinationsbehandling med tre eller fire lægemidler, der er rettet mod RT og viral protease, har vist sig at være effektiv til at reducere viral belastning på længere sigt. Højt aktiv antiretroviral terapi (HAART) har haft en bemærkelsesværdig effekt med hensyn til at reducere aids-dødeligheden, men kun blandt dem, der er heldige nok til at have adgang til stofferne (fig. 3); og selv vedvarende HAART er utilstrækkelig til at eliminere hiv og “helbrede” den smittede person. Inden for få uger efter ophør med HAART stiger virusbelastningen igen til det tidligere niveau. Terapien vil derfor sandsynligvis kræve livslang brug, hvilket er godt nyt for medicinalvirksomhederne, men ikke for patienterne eller for økonomien i sundhedsvæsenet. Det vides endnu ikke, om de, der reagerer godt på HAART, i sidste ende vil udvikle multipel resistens over for stofferne; vi har sandsynligvis fået et tidsvindue snarere end en ubegrænset succesfuld måde at dæmme op for sygdommen på.

Hiv-replikationscyklus. (Gengivet med tilladelse fra Weiss, 2001a.)

For whom the bell tolls. (A) Årlige aids-dødsfald i Afrika syd for Sahara (640 millioner indbyggere) sammenlignet med dødsfald i USA (273 millioner indbyggere). (B) Dødsfald i USA mere detaljeret med angivelse af de fem vigtigste dødsårsager for mænd og kvinder i alderen 25-44 år. I løbet af ti år kom AIDS til at være den førende dødsårsag i denne generelt sunde aldersgruppe. Det kraftige fald i dødeligheden fulgte efter indførelsen af højaktiv antiretroviral behandling, selv om prævalensen af HIV-infektion ikke er faldet. (Data fra UNAIDS og US Centers for Disease Control and Prevention.)

Andre menneskelig adfærd for at reducere smittefrekvensen synes lige så skræmmende som at udvikle en vaccine. Sundhedsuddannelse kan spille en rolle, som det ses i Uganda, hvor man tilskynder til færre seksuelle partnere og brug af kondomer. Udvekslingscentre for rene nåle til brugere af sprøjtegifte blev

, som blev lanceret i Nederlandene. Forebyggelse af overførsel fra mor til barn ved hjælp af ikke-nukleosidhæmmende RT-hæmmere kan reducere den vertikale overførsel med mere end 50 %.

I betragtning af de enorme sociale og økonomiske konsekvenser af aids er det ikke overraskende, at myter, der fører til benægtelse af eller skyld for hiv/aids, fortsat florerer, lige fra guddommelig gengældelse til konspirationsteorier. Nogle websteder hævder, at hiv ikke findes, eller at hvis det findes, er det en harmløs passager i menneskekroppen. Når regeringsmedlemmer tilslutter sig sådanne idéer og er tiltrukket af den opfattelse, at antiretrovirale lægemidler gør mere skade end gavn, lider deres befolkninger. Dette understreger betydningen af Durban-erklæringen (2000) ved at gentage årsagssammenhængen mellem hiv og aids. USA har fået skylden for at have udløst AIDS, lige fra bevidst at frigive det som et rekombinant virus til den uforvarende forurening af levende svækket poliovaccine under forsøg i Afrika i slutningen af 1950’erne. Dette ønske om at gøre en menneskelig handling ansvarlig for en naturkatastrofe minder om nedslagtningen af jøderne i Rheinland i 1348 på grund af pesten (Zeigler, 1970; Watts, 1997) og myterne fra det 16. århundrede om syfilis, som dengang var en ny sygdom. Andre myter klynger sig til håb, som f.eks. den udbredte opfattelse blandt mænd i dele af det sydlige Afrika, at sex med en jomfru vil rense dem for HIV, hvilket fører til stigende voldtægt af børn.

HIV fremkalder immundefekt, svind og demens, og de fleste AIDS-dødsfald skyldes opportunistiske infektioner, der er sekundære til den immunsupprimerede tilstand. Den vigtigste af disse er tuberkulose. Mens hiv hos en aids-patient kun kan overføres seksuelt eller parentalt, udgør hans eller hendes høje tuberkulosebelastning en fare for alle nære kontakter og er desuden en grobund for lægemiddelresistente stammer. På samme måde er den underliggende årsag til de kræftformer, som AIDS-patienter lider af, vedvarende virusinfektioner, der normalt fremkalder mildere sygdomme hos immunkompetente personer. Kaposi-sarkom og mange af B-celle non-Hodgkin-lymfomer er forårsaget af γ-herpesvirus, mens livmoderhals- og analkræft er forårsaget af humant papillomavirus type 16 og 18 og beslægtede stammer (Boshoff & Weiss, 2002). Forekomsten af disse “opportunistiske neoplasmer” er stærkt forøget hos aids-patienter (fig. 4).

Kræftformer i forbindelse med AIDS. Standardiserede satser for fire kræfttyper i 1973-1990 blandt mænd i alderen 25-44 år, som aldrig har været gift. Denne befolkningsbaserede åbne kohorte på 83.000 blev anslået til at omfatte 2 % HIV-positive mænd i 1977, stigende til 24 % i 1985. Stigningen i virale kræftformer er bemærkelsesværdig, mens forekomsten af colo-rectal cancer forblev stabil. Den relative risiko for kræft i 1990 sammenlignet med den samlede aldersmatchede mandlige amerikanske befolkning er ca. 600:1 for Kaposi-sarkom (KS), 37 for non-Hodgkin-lymfom (NHL), 1,0 for kolo-rektalt karcinom og 9,9 for analcarcinom. Kaposi-sarkom er nu den hyppigste malignitet, der ses i Afrika syd for Sahara, hvor infektionsraten for Kaposi-sarkom-herpesvirus er ca. 44 % i modsætning til 2,3 % i USA (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

Hiv-pandemien befinder sig stadig på et tidligt stadium af sin globale byrde. Stillet over for en eksplosion af hiv blandt bloddonorer og -modtagere i landdistrikterne har Kina truffet foranstaltninger til at begrænse ikke-steril tapning, men overførslen af hiv i Syd- og Sydøstasien, især via prostituerede, er fortsat en alvorlig trussel mod folkesundheden. I den urbane fattigdom i Brasiliens favelaer og i slumkvartererne i Afrika og Indien finder hiv en frugtbar grobund. Utilstrækkelig levering eller dårlig overholdelse af antiretrovirale lægemidler er en sikker opskrift på fremkomsten af multiresistens over for flere lægemidler. Man kan spekulere over den fremtidige indvirkning af hiv/aids i forskellige modeller. Vil samfundet ændre sig i retning af en mere puritansk holdning, eller vil bandet spille videre (Shilts, 1987) i en tusindårig, apokalyptisk feber? Vil antallet af immunsvækkede mennesker i sig selv ødelægge sundhedsprogrammer som f.eks. kampagnerne for udryddelse af mæslinger og polio, fordi HIV-positive personer bliver vedvarende smittebærere af ellers akutte infektioner? Vil sporadiske opportunistiske infektioner, som man ikke tidligere har kendt til at blive overført fra menneske til menneske, udvikle sig til nye patogener? Omkring ti fritlevende Mycobacterium-arter såsom M. avium intracellulare, M. fortuitum eller M. kansasii koloniserer lejlighedsvis AIDS-patienter. Kunne en af dem udvikle sig til en ny plage for mennesker i lighed med M. tuberculosis ved at udnytte denne hidtil uset store immunsupprimerede population som hjælp til parasitisme (Weiss, 2001a)?