KOMPUTATIONELLE TILGÆNGER TIL SEROTONINFUNKTION

Computationel neurovidenskab tilbyder en ramme, der gør det muligt at dissekere specifikke neurotransmitteres rolle i et komplekst, sammenkoblet og dynamisk system som hjernen. Det paradigmatiske eksempel på en beregningsmæssig tilgang til forståelse af funktionen af en central neurotransmitter er fundet af, at aktiviteten i en undergruppe af dopaminerge neuroner, der projicerer fra det ventrale tegmentum i hele hjernen, stiger kraftigt, når der opstår en uventet belønning (14). Beregninger tyder på, at disse dopaminneuroner indeholder oplysninger om “belønningsforudsigelsesfejlen”, der simpelthen beregnes som forskellen mellem den belønning, som dyret “forventede” at modtage, og den belønning, det faktisk modtog (15). Dette giver en overbevisende kvantitativ redegørelse for dopaminerge neuroners rolle i opdateringen af overbevisninger om omgivelserne.

Serotonins rolle i kognition er til dato ikke blevet karakteriseret med samme succes som det dopaminerge belønningsforudsigelsesfejlsignal. Dette kan til dels skyldes de tekniske udfordringer ved at identificere serotonergiske neuroner elektrofysiologisk eller de lave koncentrationer af serotonin sammenlignet med dopamin i centralnervesystemet, problemer, som måske lettere kan omgås i fremtiden ved fremskridt inden for optogenetik (16). Uanset årsagen er der ingen eksisterende beregningsmæssig redegørelse for serotonerg funktion, der har den empiriske støtte, som den dopaminerge model nyder godt af.

Som følge heraf er det nyttigt, før vi gennemgår de specifikke foreslåede modeller for serotonerg funktion, at overveje den brede type information, som det serotonerge system kunne overføre, i betragtning af dets grove anatomi og neurokemi. Serotonerge neuroner, i lighed med andre centrale monoaminerge neurotransmittere såsom noradrenalin og dopamin, projicerer fra små centrale kerner ud i store dele af resten af centralnervesystemet. Dette anatomiske layout er ideelt til at udsende relativt enkle budskaber, som er af generel interesse for mange forskellige regioner i hjernen, som f.eks. signalet om belønning og fejlforudsigelse, der overføres af dopamin. Det betyder ikke, at det serotonerge system kun er begrænset til én slags signal; der kan være en vis anatomisk specificitet i den information, der overføres, og det komplekse udvalg af serotonerge receptorer gør det muligt at multiplexe signalerne, selv i neuroner, der projicerer til den samme region (17).

Aktuelle modeller af serotonerg funktion har forsøgt at redegøre for tre brede observationer om virkningerne af en forbedring af serotonerg funktion hos dyr og mennesker: for det første, at det påvirker responsen på aversive stimuli; for det andet, at det øger adfærdsinhibering; og for det tredje, at det forbedrer symptomerne på depression (18).

En indledende beregningsmæssig redegørelse for serotonerg transmission foreslog, at den virkede i modsætning til dopamin og overførte en “strafforudsigelsesfejl”. Det vil sige, at fasisk serotonergisk aktivitet rapporterer, når begivenheder var værre end forventet (19). Denne model er i stand til at redegøre for virkningen af serotonerg modifikation på adfærdsreaktioner på stress og trussel, da den antyder, at serotonin udsender afgørende information for læring om aversive resultater. En uddybning af modellen foreslår, at tonisk serotonerg aktivitet ud over det fasiske signal om fejlforudsigelse af strafforudsigelse repræsenterer den gennemsnitlige eller forventede hyppighed af straffe (20). Dette forbinder serotonins virkning på aversiv behandling med adfærdsinhibering, da jo hyppigere straffe forventes at forekomme, når handlinger udføres, jo mere fordelagtig bliver en forsigtig tilgang til handling.

En anden variant af denne model indrammer serotonins rolle som styrende for “delay-discounting”, som beskriver den observation, at en umiddelbar belønning (f.eks. at få en bar chokolade nu) generelt værdsættes i højere grad end en forsinket belønning (at få en bar chokolade om en uges tid). Beregningsmæssigt kan denne effekt beskrives ved at repræsentere værdien af en belønning numerisk (en chokoladebar kan have en værdi på 100 som øjeblikkelig belønning) og derefter systematisk reducere denne værdi som funktion af, hvor lang tid der går, før den modtages (værdien af den samme chokoladebar, der skal spises om en uge, kan være 50) (21). Serotonin er blevet foreslået til at kontrollere, hvor “stejl” denne diskonteringsproces er – specifikt gør høje niveauer af serotonin processen fladere og reducerer således forskellen mellem umiddelbare og fjerne belønninger (22,23). En udfladning af diskonteringsraten på denne måde gør det mere sandsynligt, at dyret vil være villigt til at vente på en forsinket belønning, og forklarer, hvorfor en forbedring af den serotonerge funktion reducerer impulsiv adfærd.

En tredje beregningsmodel, der er udviklet af Dayan og Huys (18), er måske mere relevant for serotonins rolle i depression og dens behandling. Her opfattes serotonin som havende indflydelse på den måde, hvorpå en tanke fører til en anden, specifikt ved at hæmme kæder af tanker, der forudsiges at føre til negative affektive tilstande (“lad os ikke gå derhen”). Set ud fra dette synspunkt er serotonins rolle at sikre, at tanker med potentielt negative følelsesmæssige konsekvenser er relativt underudforsket; derfor producerer facilitering af serotonin en skævhed i retning af optimistiske vurderinger, da belønnende tanker “besøges” hyppigere end straffende tanker. Dette er i overensstemmelse med SSRI’ernes virkning på den tidligere beskrevne følelsesmæssige behandling (11). Omvendt ville tryptofanudtømning forventes at underminere denne virkning af serotonin, hvilket fører til større adgang til negative tankemønstre. Hos en person, hvor særligt dystre mønstre af negative tanker er blevet etableret under tidligere depressive episoder, kunne tryptofanudtømning resultere i, at sådanne oplevelser let bliver gentilgængelige, hvilket fører til en tilbagevenden af klinisk signifikante depressive symptomer.