PMC
Diskussion
Når børn med unormal gang og svaghed kommer til et ortopædisk ambulatorium, bør man overveje mange differentialdiagnoser. Proximal myopati, som fører til en unormal gang hos børn, kan være forårsaget af almindelige lægemidler som f.eks. kortikosteroider .4 Endvidere kan endokrine og metaboliske abnormiteter som f.eks. thyroidea- og parathyreoideadysfunktion, malignitet og idiopatiske inflammatoriske myopatier, herunder polymyositis og dermatomyositis, forårsage proximal myopati.
Tabel 1
Fælles lægemidler, der anvendes på pædiatriske afdelinger, og som forårsager myopati4
| Medicin | Indikation |
|---|---|
| Antiretroviral behandling (f.eks. zidovudin) | HIV |
| Glukokortikoid | Autoimmune lidelser, astma, hormonerstatningsterapi og nefrotisk syndrom |
| Antimalariamiddel (f.eks. chloroquin og hydroxychloroquin) | Autoimmune lidelser |
| Voriconazol | Antimykotika |
| Phenytoin | Antiepileptisk |
| Tretinoin | Acne |
Anlægsbetingede myopatier som Duchenne- og Becker-muskeldystrofi forårsager også proximale myopatier. Infektiøse årsager som HIV, influenza og hepatitis B og C bør også udelukkes fra differentialdiagnoserne.3
Vitamin D-mangel er blevet rapporteret til at forårsage proximal myopati og viste sig at være forbundet med forhøjet alkalisk fosfatase i serum; denne forhøjelse kan være forårsaget af valproat-toksicitet.7-10 Myopati som følge af D-vitaminmangel begynder at forsvinde inden for 4-6 uger efter behandlingen og forsvinder fuldstændigt inden for seks måneder og viser ofte skeletforandringer i modsætning til valproatinduceret myopati.11,12
Valproatinduceret myopati er ikke almindeligt mistænkt, og der er meget få rapporterede tilfælde om denne tilstand; derfor er den nøjagtige incidens ikke blevet beregnet. En søgning via PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, USA) og EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Holland) afslørede i alt tre tilfælde af valproatinduceret myopati .5,13,14 Børn, der bruger natriumvalproat, viser tegn på proximal myopati med næsten normale rutinemæssige biokemiske parametre.5,13 Nedsat serumcarnitinniveau som følge af valproat blev første gang rapporteret i 1982 af Ohtani et al. og senere påvist i forskellige andre undersøgelser.7,15-19 De fleste antiepileptika forårsager ikke et fald i serumcarnitinniveauet, og myopati er ikke blevet rapporteret.6 Selv om der ikke ses nogen tydelige patologiske ændringer hos børn, der bruger natriumvalproat, har lægemidlet potentiale til at forårsage hjertedysfunktion, encefalopati, hepatotoksicitet og cerebralt ødem.13 En stigning i alkalisk fosfatase og kreatinkinase i serum induceret af et antiepileptisk lægemiddel kan forveksles med hypovitaminose D.
Tabel 2
Biokemiske parametre i forskellige offentliggjorte casestudier og i det aktuelle tilfælde5,13,14
| Author og år for publikation | Serum valproat i μg/mL | Serum carnitin i μmol/L | Serum kreatinphosphokinase | Serum vitamin D3 i ng/mL | Serum alkalisk fosfatase i IU/L | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Reiche et al.14 (2009) | 46 (inden for det teraputiske interval) | N/A | 14.4 μmol/L (øget) | N/A | N/A | N/A | |
| Ahmed13 (2015) | Normal | 13 (nedsat) | Normal | N/A | N/A | N/A | |
| Kasturi og Sawant5 (2005) | Normal | 16 (faldet) | Normal | N/A | N/A | ||
| Aktuelt tilfælde | Normal | N/A | N/A | 35.9 IU/L (forhøjet) | 40,60 (normal) | 897 (forhøjet) |
IU = internationale enheder; N/A = ikke tilgængelig.
Fatigue, besvær med at løbe, hoppe, gå op ad trapper, besvær med at rejse sig fra siddende stilling og andre tegn på proximal muskelmyopati er almindelige præsentationer ved valproatinduceret myopati. Fornemmelser og dybe senereflekser er bevaret. En vraltende gang og overdreven lændelordose er også til stede. Nåleelektromyografi kan vise tegn på et myopatisk mønster.13 Muskelbiopsi viser ultrastrukturelle abnormiteter, og elektronmikroskopi viser ophobning af lipiddråber i musklerne.16 Nogle forfattere fastslår, at valproatinduceret myopati kan være en tidsafhængig og ikke dosisafhængig tilstand på grund af den progressive udtømning af carnitin fra muskelceller.5,7
Valproat forårsager et forbigående fald i serumcarnitin ved at øge den renale clearance. Natriumvalproat nedsætter alfa-ketoglutarat, hvilket medfører ophobning af toksiske produkter.8 Denne ophobning af toksiske biprodukter og det nedsatte niveau af serumcarnitin er sammen med allerede eksisterende risikofaktorer den foreslåede patogenese for myopatiske virkninger.
Risikofaktorer, der forværrer valproatinduceret myopati, omfatter ung alder, flere neurologiske handicaps, dårlig ernæring, undervægt, flere antikonvulsive lægemiddelbehandlinger, hyperammonæmi og metabolisk acidose. Fire måneders valproatbehandling kan betragtes som en passende varighed, der kan fremkalde myopati. Laub et al.’s undersøgelse omfattede 21 børn i natriumvalproatbehandling i en varighed på mere end fire måneder og fandt nedsatte niveauer af serumcarnitin muligvis på grund af ændringer i fedtsyremetabolismen på grund af valproat.15
Afbrydelse af valproat med tilføjelse af tilskud af carnitin vender symptomerne. Identifikation af risikobørn og etablering af en forebyggende dosis carnitin og profylaktisk tilskud af D-vitamin til børn i valproatbehandling kan yderligere mindske forekomsten af valproatinduceret myopati.
Det aktuelle tilfælde var fra en dårlig socioøkonomisk baggrund og havde taget flere antikonvulsive medikamenter på grund af fraværsanfald og en humørforstyrrelse. Som følge heraf udviklede hun myopati, som ikke reagerede på empirisk tilskud af D-vitamin baseret på klinisk mistanke om rakitis. Efter at valproat blev afbrudt, og der blev ordineret tilskud af carnitin, fik patienten en betydelig forbedring af gangevnen. Det skal bemærkes, at der er en mulighed for, at patienten havde en mitokondriel cytopati, der manifesterede sig med anfald og humørsvingninger, hvor valproat afslørede myopatien som en yderligere manifestation af denne underliggende tilstand.5,17 Begrænsninger i diagnosen i det aktuelle tilfælde omfatter manglende serum D-vitaminniveauer, før den empiriske behandling blev påbegyndt, og serumkarnitinniveauer i observationsperioden. I dette tilfælde var de kliniske, laboratoriemæssige og radiologiske parametre stærkt suggestive for proximal myopati forårsaget af natriumvalproat. Denne diagnose bør overvejes, når man støder på en patient med proximal myopati, som ikke reagerer på D-vitamintilskud og er i langvarig antikonvulsiv behandling.