Aldehyddehydrogenase er et enzym, der er ansvarligt for nedbrydningen af acetaldehyd, et giftigt mellemprodukt1, der produceres direkte fra metabolismen af alkohol. Aldehyddehydrogenase er ekstraordinært effektivt til at holde acetaldehydniveauet meget lavt, selv umiddelbart efter alkoholindtagelse, når acetaldehyd dannes hurtigt i leveren.

Der findes flere aldehyddehydrogenaseenzymer, og deres strukturer er bestemt af forskellige gener; i denne kommentar undersøges imidlertid kun det enzym (betegnet ALDH2), der importeres til mitokondriet, cellens energiproducerende struktur. Den skelsættende artikel af Harada og kolleger, som faktisk er et detaljeret læserbrev til redaktøren af tidsskriftet Lancet, fortalte først om opdagelsen af virkningen af en genetisk variant af dette enzym, som forekommer meget hyppigt i orientalske befolkninger (østasiater).

ALDH2 er nøglen i metabolismen af acetaldehyd, der produceres efter alkoholindtagelse. I 1948 introducerede Hald og Jacobsen disulfiram (Antabuse®), en hæmmer af aldehyddehydrogenase, til klinisk behandling af alkoholikere. Disulfiram-behandlede personer, der indtager alkohol, akkumulerer relativt høje niveauer af acetaldehyd. Disse høje acetaldehydniveauer fører til en aversiv reaktion, der er kendt som en rødmende reaktion. Ud over en rødme i ansigtet kan rødme-reaktionen også omfatte forhøjet hjertefrekvens (dvs. takykardi), hovedpine, hjertebanken, åndenød (dvs. dyspnø), hyperventilation, lavt blodtryk (dvs. hypotension), svimmelhed, kvalme og opkastninger. Visse andre lægemidler, der også hæmmer aldehyddehydrogenase, såsom metronidazol, har vist sig at forårsage rødme i forbindelse med alkoholindtagelse. Denne rødmende reaktion forekommer også naturligt hos nogle mennesker. Blokering af aldehyddehydrogenase blev imidlertid faktisk anvendt til behandling af alkoholisme længe før den mekanisme, der forårsager naturligt forekommende alkoholinduceret rødmen, blev opdaget.

Harada og kolleger satte den naturligt forekommende blokering af aldehyddehydrogenase direkte i forbindelse med forhøjede acetaldehydniveauer og rødme. Wolff (1972) og andre (Zeiner et al. 1979) havde observeret, at umedicinerede japanere og folk fra nærliggende regioner i Asien ofte udviste den samme rødme efter indtagelse af relativt små mængder alkohol. I 1981 viste Harada og kolleger Agarwal og Goedde, at nogle mennesker havde en naturlig mangel på enzymet aldehyddehydrogenase (Agarwal et al. 1981). Ved hjælp af en teknik (dvs. proteinelektroforese), der adskiller enzymet i et elektrisk felt efterfulgt af en farvning af enzymet, fandt de, at acetaldehyddehydrogenase var strukturelt anderledes hos personer, hos hvem aldehyddehyddehydrogenaseaktiviteten var mangelfuld. Et år senere offentliggjorde disse forskere deres banebrydende brev til redaktøren af Lancet, hvori de redegjorde for de resultater, der lukkede forbindelsen mellem mangel på aldehyddehydrogenaseenzym og alkoholinduceret rødme. Det blev klart påvist, at personer med den mangelfulde aldehyddehydrogenase var dem, der havde høje acetaldehydniveauer efter alkoholindtagelse.

En kaskade af forskning blev udløst af de observationer, som Harada og kolleger rapporterede i dette brev. Den præcise påvisning af, at den funktionelle forskel i alkoholmetabolismen hos personer med østasiatisk afstamning kunne tilskrives en strukturel forskel i ALDH2, førte til undersøgelser af enzymproteinet og af det gen, der bestemmer dette enzym. Man kan sige, at i 1980’erne var aldehyddehydrogenase et molekyle i forbindelse med alkoholisme. To år efter, at dette brev udkom, viste Yoshida og kolleger (1984), at årsagen til ALDH2-inaktivering hos østasiatiske personer var en substitution af en enkelt aminosyre (dvs. lysin erstattet af glutamat i position 487 i proteinkæden). Denne aminosyresubstitution viste sig selv at være resultatet af en enkelt DNA-basesubstitution blandt de tusindvis af DNA-baser, som ALDH2-genet består af. Strukturelt set består aldehyddehydrogenaseenzymet af fire normalt identiske underenheder (dvs. det er en tetramer). Det blev konstateret, at tetrameren blev inaktiveret, hvis blot en af de fire underenheder havde glutamat 487-substitutionen. Det er derfor, at den inaktive variant af genet, der betegnes ALDH22, følger et dominerende arvelighedsmønster. Hvis f.eks. den version af ALDH2, der er arvet fra en af et individs forældre, er ALDH22, er der næsten et fuldstændigt tab af aldehyddehydrogenaseenzymaktivitet.

Gengeografiske undersøgelser viste, at aldehyddehydrogenasemangel var størst hos personer fra Østasien og fraværende eller næsten fraværende hos hvide og sorte. DNA-baserede tests viste, at den DNA-substitution, der er ansvarlig for manglen, var den samme på tværs af befolkningsgrupper og også inden for befolkningsgrupper, hvor manglen er hyppigt forekommende. Epidemiologiske undersøgelser af befolkninger med en høj prævalens af ALDH22 viste, at aldehyddehydrogenasemangel dramatisk nedsætter sårbarheden over for alkoholisme. ALDH2-mangel interagerer i den forbindelse med andre faktorer, herunder en almindelig, superaktiv genetisk variant af alkoholdehydrogenase (ADH22), som øger den hastighed, hvormed acetaldehyd produceres. Således har en enkelt DNA-nukleotidforskel, der findes hos hundredvis af millioner af mennesker, en dybtgående indflydelse på deres erfaringer med alkohol og deres sårbarhed over for alkoholisme.

Et kendetegn ved gode videnskabelige paradigmer er deres tilbøjelighed til at forme fremtiden ved at stille spørgsmål, der kan besvares, og som åbner nye intellektuelle perspektiver. For aldehyddehydrogenase er mange af de mest interessante og humanistisk set mest betydningsfulde spørgsmål fortsat ubesvarede. Hvad er f.eks. de yderligere risici ud over skylning for personer med aldehyddehydrogenasemangel, der indtager alkohol? Dette spørgsmål undersøges intensivt på flere måder, bl.a. ved at sammenligne alkoholikere med og uden leversygdom.

Forskerne er kun lige begyndt at stille andre vigtige spørgsmål. For eksempel hvorfor har østasiater så hyppigt aldehyddehydrogenasemangel – tilfældigt eller nødvendigvis (dvs. var der en biologisk fordel i oldtiden, og er der nogen nuværende fordel ved at besidde ALDH22-genet)? Har personer, der afholder sig fra alkohol, nogen negative konsekvenser af aldehyddehydrogenase-mangel?

Meget af den nuværende spænding inden for alkoholforskning drejer sig om at identificere genetiske faktorer, der ligesom ALDH22 påvirker en persons sårbarhed over for alkohol, men som virker på hjerneniveau. Sådanne faktorer kan føre til, at en person søger alkohol mere ivrigt og reagerer på alkohol med større eller mindre følsomhed. Intensive familieundersøgelser, som f.eks. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism’s Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA), er i gang for at identificere sådanne faktorer. Når først generne er identificeret, vil det være nødvendigt med undersøgelser af gen-miljø- og gen-gen-interaktion for at opnå en bedre forståelse af de kræfter, der tilsammen er medvirkende til at udvikle sårbarhed over for alkoholisme. De epidemiologiske undersøgelser af ALDH22 viser, at sådanne genetiske faktorer snarere virker probabilistisk end deterministisk for at påvirke sårbarheden over for alkoholisme. Med andre ord kan personer med en genetisk sårbarhedsfaktor have en større sandsynlighed for at blive alkoholikere, men de er ikke forudbestemt til at udvikle sygdommen.

Hvilke faktorer påvirker nogle personer til at blive alkoholikere, selv om de har aldehyddehydrogenase-mangel? Undersøgelser af alkoholikere, der bærer den beskyttende aldehyddehydrogenasevariant, kan afsløre andre genetiske og ikke-genetiske faktorer, der fører til alkoholisme, eller som beskytter mod alkoholisme. Eksempler på gen-gen- og gen-miljømæssige påvirkninger, der involverer aldehyddehydrogenase, omfatter opdagelsen af, at variationer i alkoholdehydrogenase spiller en interagerende rolle for sårbarhed over for alkoholisme (Thomasson et al. 1991), og opdagelsen af, at sårbarheden over for alkoholisme er øget hos østasiater, der er indvandret til Nordamerika.