KOMPONENTER AF IMMUNESYSTEMET

Immunsystemet kan opdeles i to hovedsubsystemer, det medfødte/generelle modstandssystem og det adaptive system. Både det medfødte system og det adaptive system interagerer løbende med hinanden for at give et effektivt immunforsvar.

Det medfødte immunsystem eller den generelle modstandskraft omfatter en række beskyttelsesforanstaltninger, som fungerer løbende og udgør en første forsvarslinje mod patogene agenser. Disse reaktioner er imidlertid ikke specifikke over for et bestemt patogent agens. I stedet er de medfødte immunceller specifikke for konserverede molekylære mønstre, der findes på alle mikroorganismer. Dette forhindrer det medfødte immunsystem i utilsigtet at genkende værtsceller og angribe dem. Dette forhindrer imidlertid de medfødte immunreaktioner i at forbedre deres reaktioner ved gentagen eksponering for det samme patogene agens. Med andre ord har det medfødte immunsystem ikke hukommelse.

Det medfødte immunsystems beskyttende forsvar begynder med de anatomiske barrierer såsom intakt hud og slimhinder, som forhindrer mange mikroorganismer og giftige stoffer i at trænge ind. Huden har også et surt miljø med en pH-værdi på 3-5, som hæmmer væksten af mikroorganismer. Desuden konkurrerer de normale mikroorganismer eller floraen, som lever i huden og slimhinderne, med andre mikroorganismer om næringsstoffer og fasthæftningssteder. Endvidere hjælper slimhindernes slim og cilier med at fange mikroorganismer og drive dem ud af kroppen.

Dernæst omfatter det medfødte immunsystem sådanne fysiologiske barrierer som den normale kropstemperatur, feber, mavesyre, lysozym, interferon og collectiner. Det normale kropstemperaturområde hæmmer en række mikroorganismer, og udviklingen af feber kan hæmme mange af disse patogene organismer yderligere. Mavesyren i maven er også ganske effektiv til at eliminere mange indtagne mikroorganismer. Lysozym, som er et hydrolytisk enzym, der findes i tårer og slimsekretion, kan spalte peptidoglykanlaget i bakteriernes cellevæg og dermed lysere mikroorganismen. Interferon(er), som omfatter en gruppe af proteiner, der produceres af viralt inficerede celler, kan binde sig til ikke-inficerede celler og frembringe en generel antiviral tilstand. Collectiner er surfaktantproteiner, der findes i serum, lungesekret og på slimhindernes overflader. De kan direkte dræbe visse patogene mikroorganismer ved at ødelægge deres lipidemembraner eller indirekte ved at klumpe mikroorganismer sammen for at øge deres modtagelighed for fagocytose.

Komplementvejene er også en del af det medfødte immunsystems forsvarsforanstaltninger. Der findes tre komplementveje. Den klassiske vej udløses, når IgM-antistoffer eller visse IgG-antistofunderklasser binder overflademarkører/antigener på mikroorganismer. Den alternative eller properdin-vej udløses af aflejring af komplementprotein C3b på mikrobielle overflader og kræver ikke antistoffer for at blive aktiveret. Den tredje vej, lektinvejen, udløses ved fastgørelse af plasma mannosebindende lektin (MBL) på mikrober og kræver ikke antistoffer til aktivering. Disse tre veje smelter sammen til en fælles vej, som fører til dannelse af membranangrebskomplekset, der kan danne porer i membranen på målcellerne. Komplementvejene er også integreret i opsonisering (eller øget modtagelighed) af partikulære antigener for fagocytose og i udløsningen af et lokaliseret inflammatorisk respons.

Det inflammatoriske respons er en anden væsentlig del af det medfødte immunrespons. Det inflammatoriske respons er kroppens reaktion på invasion af et infektiøst agens, en antigenisk udfordring eller enhver form for fysisk skade. Det inflammatoriske respons giver immunsystemets produkter mulighed for at trænge ind i det område, hvor infektionen eller skaden er opstået, og er karakteriseret ved de vigtigste tegn som rødme, varme, smerte, hævelse og funktionstab.

Ud over de anatomiske og fysiologiske mekanismer er der også mønstergenkendelsesreceptorer eller PRR’er, som bidrager til det medfødte immunrespons. Mønstergenkendelsesreceptorer er ikke specifikke for et givet patogen eller antigen, men kan give et hurtigt respons på antigener. PRR’er klassificeres som membranproteiner, fordi de er forbundet med cellemembranen, og de findes i alle membraner på cellerne i det medfødte immunsystem. Selv om der findes flere hundrede varianter, er alle PRR’ernes gener kodet i kimlinjen for at sikre en begrænset variabilitet i deres molekylære strukturer. Eksempler på PRR’er omfatter MBL, pulmonalt surfaktantprotein, C-reaktivt protein, toll-like receptorer (TLR’er), C-type lektin, NOD og MX. PRR’erne genkender PAMP’er eller patogenassocierede molekylære mønstre, som kan udløse cytokinfrigivelse. Eksempler på PAMP’er omfatter LPS (endotoksin), peptidoglykan (cellevægge), lipoproteiner (bakteriekapsler), hypometyleret DNA (CpG, der findes i bakterier og parasitter), dobbeltstrenget DNA (virus) og flagellin (bakterieflageller). Disse antigener produceres af mikroorganismer og ikke af menneskelige celler. Genkendelse af PAMP’er af PRR’er fører til komplementaktivering, opsonisering, frigivelse af cytokiner og aktivering af fagocytter.

Endeligt er de mononukleære fagocytter og granulocytære celler også vigtige for det medfødte respons og er med til at forbinde det medfødte immunrespons med det adaptive immunrespons. Mononukleære fagocytter omfatter monocytter, som cirkulerer i blodet, og makrofager, som befinder sig i vævene. Monocytter og makrofager har stor betydning for antigenpræsentation, fagocytose, cytokinproduktion og antimikrobielle og cytotoksiske aktiviteter.

Når monocytterne er modne, cirkulerer de i blodet i ca. 8 timer, hvorefter de migrerer ind i vævene og differentierer sig til specifikke vævsmakrofager eller til dendritiske celler. Der findes flere typer af dendritiske celler, som er involveret i forskellige aspekter af immunfunktioner. Mange dendritiske celler er vigtige i forbindelse med præsentationen af antigen til T-helperceller. Follikulære dendritiske celler findes dog kun i lymfefollikler og er involveret i bindingen af antigen-antistofkomplekser i lymfeknuder.

Granulocytære celler omfatter neutrofile, eosinofile og basofile/mastceller. Neutrofile er meget aktive fagocytiske celler og ankommer som regel først til et betændelsessted. Eosinofile er også fagocytiske celler; de er dog vigtigere i forbindelse med modstandsdygtighed over for parasitter. Basofiler i blodet og mastceller i vævene frigiver histamin og andre stoffer og er vigtige for udviklingen af allergier.

Det medfødte system kan være i stand til at udrydde det patogene agens uden yderligere hjælp fra det adaptive system, eller det medfødte system kan stimulere det adaptive immunsystem til at blive involveret i udryddelsen af det patogene agens.

I modsætning til det medfødte immunsystem er det adaptive immunsystems handlinger specifikke for det pågældende patogene agens. Denne reaktion vil tage længere tid at indtræde end den medfødte reaktion. Det adaptive immunsystem har imidlertid hukommelse, hvilket betyder, at det adaptive immunsystem vil reagere hurtigere på det pågældende patogen ved hver efterfølgende eksponering.

Det adaptive immunforsvar består af B-celler/antistoffer og T-celler. Disse er de to arme af det adaptive immunsystem. B-cellerne og antistofferne udgør den humorale immunitet eller antistofmedierede immunitet, og T-cellerne udgør den cellemedierede immunitet. Det skal bemærkes, at naturlige dræberceller også er fra lymfocytlinjen ligesom B-celler og T-celler; naturlige dræberceller er dog kun involveret i medfødte immunreaktioner.

Den første del af det adaptive immunsystem er den humorale immunitet, som fungerer mod ekstracellulære patogene agenser og toksiner. B-celler produceres i knoglemarven og bevæger sig derefter til lymfeknuderne. I lymfeknuderne fortsætter de naive B-celler med at modnes og udsættes for patogene agenser, der er fanget i den pågældende lymfeknude. I modsætning til T-cellerne kan B-cellerne genkende antigener i deres oprindelige form, hvilket betyder, at B-cellerne kan genkende antigener uden at kræve, at antigenet skal behandles af en antigenpræsenterende celle og derefter præsenteres af en T-hjælpercelle. Disse antigener kaldes T-uafhængige antigener, fordi T-celleaktivering ikke er nødvendig for at aktivere B-cellerne. Som eksempler på disse T-uafhængige antigener kan nævnes lipopolysaccharid, dextran og bakteriel polymerisk flagellin. Disse antigener er typisk store polymere molekyler med gentagne antigeniske determinanter. Disse antigener kan også få mange B-celler til at blive aktiveret; immunresponset er dog svagere, og induktionen af hukommelse er svagere end ved aktivering af T-helperceller. I modsætning hertil resulterer aktivering af B-celler med T-helpercelleaktivering i et langt bedre immunrespons og en mere effektiv hukommelse. Dette langsigtede, effektive immunrespons er den type reaktion, der er målet med immuniseringer. Ved binding af antigenet til Fab-regionen på B-celle-receptoren og sekundær signalering fra cytokiner, der frigives af T-helperceller, begynder B-cellerne somatisk hypermutation i Fab-regionen, hvilket yderligere øger den tilsvarende tilpasning mellem Fab-regionen og antigenet. Denne proces stimulerer derefter B-cellen/erne til at modnes til en plasmacelle/er, som derefter begynder at producere det særlige antistof, der passer bedst til antigenet.

Fra disse stimulerede B-celler vil der opstå kloner af B-celler med specificitet for det særlige antigen. Disse celler kan blive plasmaceller, der producerer antistoffer, eller hukommelsesceller, som forbliver i lymfeknuderne for at stimulere et nyt immunrespons mod det pågældende antigen. Dette sker under det primære immunrespons, når immunsystemet først udsættes for et bestemt antigen.

Denne proces med klonudvælgelse og -udvidelse tager flere dage og omfatter primært produktion af IgM. IgM er det første antistof, der produceres under et primært immunrespons.

Når immunresponset skrider frem, vil de aktiverede plasmaceller begynde at producere IgG specifikt for det pågældende antigen. Selv om IgM er det første antistof, der produceres, og er et meget større antistof, er IgG et bedre neutraliserende antistof. IgG binder mere effektivt til antigenet og hjælper til opsonisering.

Som en bemærkning kan andre antistoffer produceres af plasmaceller. Disse antistoffer omfatter IgD, IgA og IgE. IgD findes primært som en receptor bundet til overfladen af modne B-celler. Mens IgA er det antistof, der findes i sekreter som f.eks. slimhinde, spyt, tårer og modermælk, og IgE er det antistof, der er involveret i allergiske reaktioner og parasitinfektioner. Det vigtigste antistof til vacciner er dog IgG.

Med de hukommelsesceller, der er blevet produceret med det primære immunrespons, vil enhver efterfølgende eksponering for antigenet resultere i et hurtigere og mere effektivt sekundært immunrespons. Med dette sekundære immunrespons vil reaktionen være hurtigere, større og primært bestå af IgG.

Med hensyn til den anden del af den adaptive immunitet, den cellemedierede immunitet, fungerer den primært mod intracellulære patogener. T-cellerne modnes i thymus og frigives derefter i blodbanen. Der findes to hovedtyper af T-celler, CD4-celler og CD8-celler.

CD4-celler eller T-hjælperceller har CD4-co-receptoren og genkender kun MHC II-proteinet (major histocompatibility complex). MHC II-proteinet findes på alle immunceller og fungerer som en markør for immunceller.

CD4-celler er afgørende for antistofmedieret immunitet og for at hjælpe B-cellerne med at kontrollere ekstracellulære patogener. Der findes to undergrupper af CD4-celler, Th1 og Th2. Th1-celler hjælper med at fremme den celleformidlede immunitet, og Th2-celler hjælper med at fremme den antistofformidlede immunitet.

CD8-celler eller T-cytotoksiske celler har CD8-co-receptoren og genkender kun MHC I-proteinet (major histocompatibility complex, MHC). MHC I-proteinet findes på alle kernede kropsceller undtagen modne erytrocytter og fungerer som en markør for kropsceller. CD8-celler er vigtige for den cellemedierede immunitet og for at hjælpe med at kontrollere intracellulære patogener.

I modsætning til B-cellerne kan T-cellerne kun genkende antigener, der er blevet behandlet og præsenteret af antigenpræsenterende celler. Der findes to typer af antigenbehandling.

Den første type antigenbehandling indebærer, at intracellulære antigener sammen med MHC I-proteiner fastgøres til overfladen af antigenbearbejdende celler. Dette sker med virale antigener og tumorceller.

Den anden type antigenbehandling omfatter tilknytning af ekstracellulære antigener sammen med MHC II-proteiner til overfladen af antigenpræsenterende celler. Dette sker med bakterielle og parasitære antigener.

Når T-cellen er blevet aktiveret af den antigenpræsenterende celle, begynder den at udføre sine funktioner afhængigt af, om det er en CD4-celle eller en CD8-celle. Som med B-celler gennemgår aktiverede T-celler også en klonal ekspansion, som producerer yderligere effektor-T-celler til den aktuelle infektion og hukommelses-T-celler til fremtidige infektioner med dette antigen.