DISCUSSION

I denne homogene kohorte af patienter med langvarig opfølgning fra et enkelt center har vi undersøgt det kliniske forløb af cirrose og analyseret det efter ætiologi. Den mest almindelige ætiologi i denne sydlige region af Grækenland var hepatitis C, hvilket er i overensstemmelse med tidligere publikationer fra øen og fastlandet. I vores kohorte var alkoholiker den næsthyppigste årsag til cirrose, og denne årsag har udvist en stigende tendens i de seneste år.

Hepatitis C-patienter var i gennemsnit ældre efterfulgt af NASH/kryptogene gruppe, idet HBV-cirrhotikere havde en tendens til at blive diagnosticeret i en yngre alder i denne undersøgelse. Den højere alder i HCV-kohorten kunne forventes, da HCV-infektion er asymptomatisk hos størstedelen af patienterne med langsom progression over årtier, indtil cirrose er etableret. Alkoholmisbrug hos HCV-inficerede patienter er en velkendt negativ prognostisk faktor og forklarer den yngre gennemsnitsalder i denne gruppe sammenlignet med HCV-gruppen. Selv hos de yngre HBV-cirrhotikere sænkede alkoholmisbrug imidlertid alderen for diagnosticering af cirrose betydeligt. I vores undersøgelse syntes alder at påvirke overlevelsen efter dekompensation, mens komorbiditeter som kardiovaskulære sygdomme eller diabetes havde en betydelig effekt hos dem med NASH-relateret cirrose.

NASH er en stadig mere anerkendt årsag til cirrose, der afgrænser en betydelig procentdel af de kryptogene tilfælde. Selv om fedmeepidemien blandt voksne endnu ikke har været tydelig i Grækenland, blev de fleste NASH cirrhotics identificeret for nylig, og mange af disse tilfælde var forbundet med diabetes mellitus. Deres relativt lille antal i vores undersøgelse skyldes naturligvis den normalt lange periode, før cirrose udvikler sig. Dette billede forventes at ændre sig i løbet af det næste årti. På vores afdeling udgjorde NAFLD/NASH i en undersøgelse af 2000 leverbiopsier 22,5 % af biopsierne i årene 2003-2006 sammenlignet med 5 % i årene 1990-1995.

De fleste patienter blev diagnosticeret med kompenseret cirrose, men et betydeligt antal dekompenserede i løbet af opfølgningen. Patienter, der blev præsenteret med kompenseret cirrose, havde en signifikant bedre overlevelse end patienter, der blev præsenteret med dekompenseret cirrose. En nylig interessant undersøgelse fra Det Forenede Kongerige viste, at overlevelsen af skrumpelever er betydeligt højere hos patienter, der diagnosticeres og følges ambulant, end hos patienter med første diagnose i forbindelse med en hospitalsindlæggelse. I denne undersøgelse påvirkede ætiologien prognosen hos unge patienter i højere grad end hos ældre patienter.

I vores kohorte forblev de med HCV-ætiologi i gennemsnit kompenserede i længere tid, idet alkoholikere havde den højeste risiko for dekompensation. Disse data svarer til dataene fra andre undersøgelser af græske cirrhotiske patienter (som rapporteret af Giannousis et al.) samt til dataene fra en kohorte på 4537 cirrhotikere fra en database for almen praksis i Det Forenede Kongerige. I den senere undersøgelse havde alkoholisk ætiologi en højere dekompensationsrate sammenlignet med andre i løbet af det første år efter diagnosen; ikke desto mindre var denne forskel ikke tydelig efter det første år.

Ascites var den mest almindelige præsentationstype ved dekompenseret cirrose, mens patienter med multiple præsentationer (dvs. kombination af ascites, variceblødning og encefalopati) havde den dårligste prognose. I en undersøgelse om akut-on-chronisk leversvigt (ACLF) af Moreau et al. var ascites en risikofaktor for udvikling af ACLF, fordi det er en uafhængig prædiktor for nyresvigt efter bakterielle infektioner. Benvegnù et al. rapporterede (ved hjælp af en stor kohorte af patienter med viral cirrose, hovedsagelig HCV-relateret cirrose), at den hyppigste komplikation var HCC efterfulgt af ascites, hvilket også er den erfaring, der er offentliggjort af Sangiovanni et al. i en elegant naturhistorisk undersøgelse af 214 HCV-patienter. En nyere artikel viste, at HCC-incidensen var signifikant højere blandt HCV-patienter med varicer sammenlignet med dem uden.

I den foreliggende undersøgelse havde alkoholikere signifikant flere episoder af variceblødning. Uventetvis udviste patienter, der dekompenserede med variceblødning, en bedre overlevelse sammenlignet med andre præsentationer af dekompensation. Dette kan tilskrives det store antal alkoholikere i denne gruppe af dekompenserede patienter, hvor afholdenhed kan have haft en effektiv indflydelse på prognosen. Desuden kan den etablerede tilgang til variceblødning, som omfatter en kombination af farmakologisk og tidlig endoskopisk behandling, også være ansvarlig for den forbedrede overlevelse hos disse patienter. Primær og sekundær profylakse kan også være årsag til den lavere forekomst af variceblødning, der er observeret i de seneste år sammenlignet med episoder set i de første år af undersøgelsen.

Vores kohorters gennemsnitlige overlevelse var næsten ens hos kompenserede cirrhotikere (10 år) og lidt bedre hos dekompenserede (4.5 år) til den overlevelse, der blev rapporteret i den seminale naturhistoriske artikel af D’Amico et al. Den noget bedre overlevelse i vores dekompenserede gruppe kan skyldes, at vores undersøgelse er nyere (med dokumenterede forbedringer i den medicinske og endoskopiske behandling af disse patienter), og også på grund af udviklingen af alkoholtjenester i vores afdeling og forløbet for HCV-patienter med den længste overlevelse. Fattovich et al. rapporterede i en tidligere klassisk undersøgelse også en lang overlevelse i en kohorte på 384 HCV-cirrhotikere. Det skal understreges, at overlevelsen ved HCV-cirrhose var bedre sammenlignet med HBV-cirrhotikere på trods af, at HCV-cirrhotikere kun modtog symptomatisk og understøttende behandling, mens praktisk talt langt de fleste HBV-patienter modtog antiviral behandling.

De laveste overlevelsesrater blev fundet i HBV-gruppen. Dette kan hænge sammen med den øgede forekomst af HCC i denne gruppe og med det faktum, at mere end 90 % af vores HBV-patienter havde HBeAg-negativ kronisk hepatitis. Forekomsten af cirrose og de efterfølgende komplikationer er nemlig langt hyppigere hos HBeAg-negative end hos HBeAg-positive HBV-inficerede patienter, både i Europa og i Asien. Desuden har vi inkluderet patienter fra den første æra af den antivirale behandling, hvor behandlingen af HBV-ætiologi ikke var så effektiv som de behandlinger, der nu er til rådighed. Dette, sammen med udviklingen af lamivudinresistens hos en procentdel af HBV-patienterne (data under forberedelse) samt korrelationen med HCC bidrog alle til det ujævne resultat for disse patienter. De dårlige resultater for gruppen med kombineret ætiologi, HBV plus alkohol, er ikke overraskende, da alkohol til enhver tid kan forværre det naturlige forløb af viral hepatitis.

Alkoholiske cirrotikere havde på trods af deres højere risiko for dekompensation en relativt høj samlet overlevelsesrate, og dette kan igen forklares ved, at en del af disse patienter med held afbrød eller reducerede deres alkoholindtag. Tredive procent af hele kohorten af patienter med alkoholisk ætiologi blev abstinente, for det meste ved at deltage i alkoholtjenesterne på hospitalet. I lighed med vores resultater rapporterede Toshikuni et al. i deres undersøgelse, at overlevelsen for HCV-cirrhotikere lignede overlevelsen for alkoholiske cirrhotikere med samme risiko for dekompensation og dødelighed. En undersøgelse af danske patienter viste, at alkoholiske cirrhotikere havde en høj prævalens af komplikationer på diagnosetidspunktet, og at disse var prædiktorer for 1-års-dødelighed. I denne serie var ascites også den hyppigste type dekompensation, mens der også var høj risiko for variceblødning eller encefalopati. Som i vores serie var mere end én komplikation forbundet med en dårligere prognose.

HCC-udvikling blev observeret mest i HCV- og HBV-cirrhose, og NASH havde den mindste forekomst. Risikoen var højest i HBV-cirrhose og lavest i dem med alkoholisk ætiologi. Tilsvarende rapporterede Fattovich et al, at i fravær af HBV- eller HCV-infektion er HCC-incidensen lavere hos alkoholisk cirrhotikere, og disse data blev bekræftet af en retrospektiv undersøgelse fra Japan. Nyere data bekræfter imidlertid, at et stort alkoholforbrug øger risikoen for HCC betydeligt hos HBV-relaterede cirrhotikere.

Survival efter HCC-udvikling var marginalt relateret til ætiologien i vores patientgruppe i overensstemmelse med dataene fra Trevisani et al. Udviklingen af HCC var imidlertid en katastrofal begivenhed i sygdommens naturlige forløb. Den dårlige overlevelse i HCC-gruppen blev også påvirket af, at mange af disse patienter blev henvist fra distriktshospitaler efter diagnosen af store tumorer, der ikke kunne behandles radikalt (resektion eller transplantation). Dette, sammen med en heterogen tilgang til HCC-screening blandt de henvisende hospitaler, havde tydeligvis indflydelse på både den faktiske forekomst og resultatet. Behandling af disse patienter er blevet rapporteret i det randomiserede forsøg med sc octreotid eller langtidsvirkende somatostatinanaloger. De resterende få patienter gennemgik kemoembolisering og er blevet rapporteret andetsteds (Samonakis et al. indsendt). Kun 3 patienter blev transplanteret på grund af den nylige udvikling af transplantationstjenester i landet, hvor der selv i dag kun er ét levertransplantationscenter med en ret begrænset aktivitet.

Dødsårsagerne i denne kohorte af cirrhotiske patienter var for det meste relateret til komplikationer af leversygdom og/eller HCC snarere end tilstedeværelsen af komorbiditeter. Dette er i overensstemmelse med de fleste offentliggjorte erfaringer i naturhistoriske undersøgelser. En undtagelse herfra var den NASH-kryptogene gruppe, hvor død som følge af kardiovaskulære komplikationer var hyppig (data ikke vist). Det anerkendes i stigende grad, at hjerte-kar-sygdomme kan bidrage alvorligt til dødeligheden ved skrumpelever, i modsætning til tidligere tanker om, at leverskrumpelever er beskyttende for koronararteriesygdom.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. På grund af det oprindelige design har den en retrospektiv og en prospektiv arm. Desuden blev nogle patienter tabt til opfølgning efter en vellykket behandling af en akut episode, så der mangler data om overlevelse eller dødsårsag for denne population. Vi kunne ikke foretage en analyse i forhold til MELD-scoren (model end-stage liver disease), da den blev indført efter 2002. En nylig publikation viste, at ætiologien af skrumpelever har en indvirkning på 1-årsoverlevelsen, der forudsiges ved hjælp af MELD-scoren. Undersøgelsesresultaterne er yderligere begrænset af en lang periode, hvor der er gået lang tid. Standardoverlevelsesanalysemetoder, som dem, der blev anvendt i denne undersøgelse, er gyldige under den antagelse, at sandsynlighederne for død er stabile med hensyn til absolut tid.

Sammenfattende fandt vi i denne kohorte af patienter med lang opfølgning, at cirroseætiologi og dekompensation var prædiktorer for overlevelse ved præsentation. Alkoholikere havde den højeste risiko for dekompensation, og HBV-cirrhotikere havde den højeste risiko for at udvikle HCC. I gennemsnit havde HCV-cirrotikere den højeste dekompensationsfri tid. Forbedringen af håndteringen af cirrosekomplikationer, de seneste fremskridt i behandlingen af viral hepatitis og udviklingen af specialiserede tjenester for alkoholisk leversygdom kan påvirke udviklingen af komplikationer og i sidste ende patienternes overlevelse.