Anvendelse af iNO hos præmature spædbørn

Store RCT’er og metaanalyser Interessen for brugen af iNO til præmature spædbørn med åndedrætsbesvær steg efter de positive resultater, der blev set i RCT’er hos termiske og næsten termiske spædbørn med HRF i forbindelse med PPHN.23,25 Effektiviteten af iNO hos terminale og næsten terminale spædbørn skyldes primært dets rolle som en selektiv pulmonal vasodilator; grundlæggende undersøgelser og dyremodelundersøgelser har imidlertid vist, at mangelfuldt endogent NO forstyrrer udviklingen af lungeparenkym og kar, og at eksogent NO kan være til gavn for lungerne under udvikling ved dets virkninger på vaskulær remodellering, inflammation og lungeødem, lungemekanik, lungevækst, angiogenese og glat muskulatur i luftvejene.41-44 Desværre har randomiserede kliniske forsøg, der vurderer effekten af iNO til forebyggelse af bronchopulmonal dysplasi (BPD) hos for tidligt fødte børn, givet blandede resultater, og der er ikke identificeret en specifik præmatur population, der klart har gavn af brugen af nitrogenoxid.45-53 Forsøgene på for tidligt fødte børn er blevet bredt kategoriseret på grundlag af adgangskriterierne; adgang i de første tre dage baseret på højt iltningsindeks (redning), rutinemæssig brug hos intuberede for tidligt fødte børn (profylaktisk) og senere indskrivning ved øget risiko for BPD (BPD-forebyggelse).54 Denne kategorisering er nyttig ved sammenligning af forsøgsresultater, men andre variabler, herunder gestationsalder, fødselsvægt, kronologisk alder ved igangsættelse, dosis, anvendelsesvarighed og ventilationsmåde er andre potentielt vigtige parametre.

Det første store randomiserede forsøg med iNO hos præmature spædbørn blev udført af Schreiber et al.45 Det var en enkeltcenterundersøgelse med en høj andel af sorte spædbørn og konkluderede, at iNO i en dosis på 10 ppm, der blev administreret profylaktisk til præmature spædbørn under 34 uger og under 2 kg, resulterede i en lavere rate af død eller BPD sammenlignet med placebo (49 % mod 64 %, p=0,03). Desuden bemærkede de en lavere rate af alvorlig intrakraniel blødning (ICH) eller periventrikulær leukomalaci (PVL) i iNO-gruppen (12 % mod 24 %, p=0,04). Overraskende nok viste en subgruppeanalyse, at fordelen ved iNO kun blev set hos mindre syge spædbørn med en OI under 6,9. Spædbørn blev også randomiseret til enten konventionel mekanisk ventilation eller højfrekvensoscillation. Subgruppeanalyse favoriserede iNO-anvendelse på konventionel mekanisk ventilation; interaktionen var dog ikke signifikant (p=0,11).

Det næste forsøg, der blev offentliggjort af NICHD Neonatal Research Network, fokuserede på iNO-anvendelse som redning til spædbørn med alvorlig respirationssvigt og høj OI efter surfactantbehandling.47 Dette multicenterforsøg, der blev udført på 16 akademiske centre, fandt ingen forskel i dødeligheden eller BPD (80 % med iNO mod 82 % i kontrol, p=0,52). Forsøget blev stoppet tidligt efter en planlagt interimsanalyse med 420 af de planlagte 440 spædbørn tilmeldt på grund af en højere forekomst af alvorlig ICH eller PVL i iNO-gruppen. Da alle forsøgsdata var tilgængelige til analyse, var forskellen i alvorlig ICH eller PVL ikke længere statistisk signifikant (39 % mod 32 %, p=0,11). Ved subgruppeanalyse blev der fundet en signifikant interaktion mellem behandling og fødselsvægt på resultatet (p=0,02). Spædbørn ≤1000 g (n=316) havde øgede satser for BPD og død, når de blev behandlet med iNO, samt øgede satser for alvorlig ICH eller PVL, mens spædbørn >1000 g (n=104) havde en statistisk signifikant reduktion i BPD eller død, når de blev behandlet med iNO (50 % versus 69 %, RR 0,72, 95 % CI 0,54-0,96, p=0,03). Resultaterne stod i kontrast til den fordel, der blev set i Schreiber-forsøget, men var sandsynligvis relateret til forskellene i patientpopulationerne. NICHD-forsøget var et større multicenterforsøg, som omfattede mindre modne spædbørn med lavere fødselsvægt og signifikant højere gennemsnitlig OI (se tabel 1). Andelen af sorte spædbørn i NICDH-forsøget var lavere. Den højere hyppighed af ICH hos spædbørn <1000 g er bekymrende og plausibel i betragtning af virkningen af iNO på blødningstiden og trombocytaggregationen. Der var også set højere rater af ICH i casestudier af iNO-anvendelse hos præmature spædbørn55,56 .

En pilotundersøgelse af iNO-brug hos større præmature spædbørn med fødselsvægt >1500 gram og gestationsalder <34 uger blev udført sideløbende med NICHD-forsøget.48 Pilotdataindsamling udført i NICHD Neonatal Network-centre havde fastslået, at der ville være et lavt antal spædbørn i dette vægtinterval. Samtidig indsamling af randomiserede data for denne vægtgruppe blev anset for at være ønskelig på trods af sandsynligheden for, at der ikke ville være tilstrækkelig effekt. Hos de 29 indskrevne spædbørn mindskede iNO ikke dødeligheds- eller BPD-raten efter justering for forskelle i surfactant-anvendelse, ventilationsmåde og OI-indgangsstrata.

Der blev foretaget en sekundær analyse af NICHD-forsøgsdata ved hjælp af trinvise logistiske regressionsmodeller og CART-modeller (Classification and Regression Tree) for at identificere variabler, der forudsiger død eller BPD.57 De vigtigste faktorer, der var forbundet med død eller BPD, var lavere fødselsvægt, mandligt køn, øget sværhedsgrad af sygdom målt ved OI og status som udefødt. Størrelsen af forbedringen af PaO2 som reaktion på iNO viste sig ikke at være forbundet med død eller BPD, hvilket indikerer, at det indledende respons på iNO hos præmature spædbørn med alvorlig respirationssvigt måske ikke er en god indikation af, om iNO bør fortsættes.

Der blev gennemført et lille randomiseret kontrolleret multicenterforsøg i Storbritannien for at afgøre, om brugen af iNO hos præmature spædbørn var både klinisk effektiv og omkostningseffektiv.49 Spædbørn var støtteberettigede, hvis klinikeren var usikker på, om et spædbarn kunne have gavn af iNO. Det primære resultat af forsøget var død før udskrivelse eller invaliditet i en korrigeret alder på 1 år. Rekrutteringen til forsøget blev vanskeliggjort af open-label-anvendelse og manglende vilje til at randomisere kritisk syge spædbørn, og forsøget blev stoppet inden den ønskede stikprøvestørrelse på 200 med 145 tilmeldte. Der var ingen beviser for en effekt af iNO på det primære resultat (RR 0,99; 95 % CI 0,76-1,29; p=0,94). De gennemsnitlige samlede omkostninger pr. spædbarn i den korrigerede alder på 1 år var signifikant højere i iNO-gruppen, hvilket til dels skyldtes omkostningerne ved iNO, men primært skyldtes en længere varighed af ventilationen i iNO-gruppen. Konklusionen var, at der var beviser for forlængelse af intensivbehandling med dertil knyttede øgede omkostninger uden beviser for fordele, og at iNO af disse grunde ikke kunne anbefales til præmature spædbørn med alvorlig respirationssvigt.

Hascoet et al. rapporterede om brugen af iNO hos præmature spædbørn <32 uger, der blev randomiseret til enten 5 ppm iNO eller placebo, hvis de opfyldte kriterierne for hypoxisk respirationssvigt (FiO2 >40% og arterio-alveolært forhold <0,22).50 Dette forsøg blev udført på 10 centre i Frankrig og Belgien, og spædbørn, der udviklede refraktær respirationssvigt, fik iNO på åben etiket i henhold til anbefalingerne fra det franske lægemiddelagentur. Det primære resultat var intakt overlevelse ved 28 dages alderen defineret som ingen respiratorisk støtte eller brug af ilt, ingen ICH større end grad I og ingen refraktær hypoxæmi. Der var 145 spædbørn, der udviklede HRF. Der var ingen forbedring af det primære resultat; dog var risikoen for BPD lavere i iNO-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke set andre forskelle i sekundære resultater eller sikkerhedsresultater.

Et af de største multicenterforsøg, der blev udført, var profylaktisk brug af lav dosis iNO hos alle intuberede præmature spædbørn <34 ugers gestation af Kinsella et al.51 Der blev ikke set nogen forskel i andelen af BPD eller død; dog havde spædbørn, der modtog iNO, en lavere andel af hjerneskader defineret som enten alvorlig ICH, ventrikulomegali eller PVL (p=0,03). Virkningerne varierede betydeligt efter fødselsvægt. Hjerneskade var signifikant lavere i den iNO-behandlede gruppe med fødselsvægt på 750 til 999 gram (p=0,006), mens BPD var lavere i den iNO-behandlede gruppe med fødselsvægt på 1000-1250 g (p=0,001). Den potentielle mekanisme, hvormed iNO kan give neuroprotektion, er ikke kendt.

Den første undersøgelse inden for kategorien “BPD-forebyggelse” var Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD)-undersøgelsen. Ballard et al.52 fandt, at iNO-behandling forbedrede overlevelsen uden BPD ved 36 ugers graviditet (43,9 % med iNO mod 36,8 % i kontrol, p=0,042). Dette forsøg havde en meget anderledes strategi med fokus på forebyggelse af BPD ved hjælp af en startdosis på 20 ppm, udskydelse af behandlingsstart til 7 til 21 dage efter fødslen og fortsat behandling i mindst 24 dage. Ved kun at behandle de spædbørn, der krævede mekanisk ventilation mindst 7 dage efter fødslen, blev spædbørn med begyndende lungesygdom, som var i meget høj risiko for BPD, målrettet.58 Post hoc-analyser viste, at iNO havde den største fordel hos spædbørn, når behandlingen startede 7 til 14 dage efter fødslen, uden nogen mærkbar fordel for de spædbørn, der startede senere end postnatal dag 14. Desuden syntes effekten af iNO at være forskellig alt efter race (p=0,05 for interaktionen).

EUNO-forsøget var et stort, multicenter RCT, der blev udført på 36 NICU’er i 9 lande i Den Europæiske Union, og som havde til formål at afprøve, om profylaktisk, lav dosis iNO, der blev administreret i mindst 7 dage og op til 21 dage, forbedrede overlevelsen uden BPD hos spædbørn, der krævede enten surfactant eller CPAP med en FiO2 på mindst 30 %.53 Målpopulationen for dette forsøg adskilte sig fra tidligere forsøg, idet spædbørn med alvorlig lungesygdom med en FiO2 ved start på over 0,50 specifikt blev udelukket. Dette design blev valgt på baggrund af post hoc-analysen af Schreiber-forsøget, hvor der blev konstateret en reduktion i død eller BPD i kohorten med OI<6,94. Forsøget omfattede 800 nyfødte og fandt ingen signifikante forskelle i overlevelse uden BPD mellem iNO-behandlede og kontroller (65 % mod 66 %, p=0,73). Forfatterne konkluderede, at lav dosis iNO, der startes inden for 24 timer efter fødslen og fortsættes i en median på 3 uger, ikke forbedrer overlevelsen uden BPD.

Et industri-sponsoreret multicenterforsøg, NEWNO-forsøget, blev designet og gennemført med det formål at replikere eller forbedre resultaterne af Ballard-forsøget.46 Undersøgelsens start blev ændret fra 5 til 14 dage i stedet for 7-21 dage på baggrund af post-hoc-analysen af Ballard-forsøget. Ligesom i Ballard-forsøget var den indledende dosis iNO 20 ppm i 72 til 96 timer, og iNO blev aftrappet til en dosis på 5 ppm i i alt 24 dage. Forsøget omfattede 451 for tidligt fødte nyfødte og konkluderede, at iNO ikke forbedrede overlevelsen uden BPD sammenlignet med placebo (35 % mod 32 %, p=0,43). Der var ingen signifikante forskelle i nogen af de sekundære resultatmålinger eller bivirkninger. Årsagerne til uoverensstemmelsen i resultaterne mellem Ballard- og NEWNO-forsøgene er uklare. Resultaterne af forsøget er endnu ikke blevet offentliggjort eller inkluderet i metaanalysen.

Der er blevet offentliggjort flere metaanalyser af iNO-forsøg, alle med lignende konklusioner. Den seneste Cochrane-undersøgelse af Finer og Barrington i 2010 var baseret på gennemgang af 14 RCT’er og grupperede dem i 3 kategorier baseret på adgangskriterier, der blev anvendt som tidligere beskrevet.54 Der blev ikke set nogen væsentlig klinisk fordel i nogen af undergrupperne (figur 5). Redningsbehandling af kritisk syge for tidligt fødte børn var ikke effektiv og var forbundet med en ikke-signifikant stigning på 20 % i alvorlig ICH. Tidlig rutinemæssig brug forbedrede ikke hjerneskaden eller forbedrede overlevelsen uden BPD. Senere brug af INO viste ikke en signifikant fordel i denne analyse baseret på sammenfattende data, men gennemgangen viste, at der var behov for yderligere undersøgelser. Ballard-forsøget indskrev en høj andel af flerfoldsfødsler og randomiserede flerfoldsfødsler som klynger. Den statistiske teknik, multiple outputation, der blev anvendt til at behandle mulig korrelation af resultater mellem søskende fra flerfødsler, kunne ikke reproduceres ved hjælp af de tilgængelige data, og derfor afviger metaanalysen fra den oprindelige publikation.

Meta-analyse af effekten af iNO på død eller BPD ved 36 uger efter fødslen (Adapted from Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

For yderligere at afgøre, om der var undergrupper, der havde gavn af iNO-behandling, blev der udført en metaanalyse af individuelle patientdata (IPD).59 Denne analyse involverede en central indsamling af data fra hver patient, der var indskrevet i et forsøg. Fordelen er, at der opnås ensartethed i definitionen af patientkarakteristika og resultater. Det specifikke mål var at afgøre, om virkningerne af iNO var forskellige i henhold til patient- eller interventionsrelaterede faktorer såsom gestationsalder, fødselsvægt, race, prænatal steroidbrug, alder ved randomiseringen, sygdommens sværhedsgrad, ventilationsmåde, iNO-dosis og varighed. IPD analyserede data fra 3298 spædbørn, der var indskrevet i 12 af de 14 gennemførte forsøg. Konklusionen var, at der ikke var nogen statistisk signifikant effekt af iNO på død eller BPD eller alvorlige neurologiske hændelser på neuroimaging. Desuden var der ingen forskelle i iNO-effekten i henhold til karakteristika på patientniveau; i forsøg, der anvendte en startdosis iNO ≥5 ppm, var der dog tegn på fordele (interaktion p=0,02). Sidstnævnte resultat var baseret på den fordel, der blev set i Ballard-forsøget, som også havde andre forskelle i forsøgsdesignet. Resultaterne af IPD-metaanalysen af internationale forsøgsdata understøttede ikke en anbefaling af rutinemæssig brug af iNO til præmature spædbørn med respirationssvigt.

iNO-brug hos spædbørn med PPROM, oligohydramnios og pulmonal hypoplasi Neonater med en historie af præmatur præmatur membranruptur (PPROM) og efterfølgende oligohydramnios er i betydelig risiko for dødelig pulmonal hypoplasi. I en ældre undersøgelse havde nyfødte med PPROM før 25 ugers gestation med alvorligt oligohydramnios i mere end 14 dage en forudsagt dødelighed på mere end 90 %.60 Den pulmonale hypoplasi er ofte ledsaget af betydelig pulmonal hypertension, og flere caserapporter har antydet forbedret oxygenering med iNO.61,62 Spædbørn med PPROM, oligohydramnios og mistanke om pulmonal hypoplasi, der var tilmeldt NICHD Preemie iNO-undersøgelsen, blev identificeret, og effekten af iNO på denne delmængde af spædbørn blev analyseret.63 Tolv ud af 449 spædbørn havde mistanke om pulmonal hypoplasi i forbindelse med PPROM og oligohydramnios. Seks blev udsat for iNO og seks var kontrol. Den iNO-behandlede gruppe havde en gennemsnitlig stigning i PaO2 på 39 ± 50 mm Hg mod et gennemsnitligt fald på 11 ± 15 mm Hg i kontrolgruppen. Mortaliteten var 33 % mod 67 %, BPD 40 % mod 100 % og alvorlig ICH eller PVL 20 % mod 50 % i henholdsvis iNO- og kontrolgruppen. Ingen af disse ændringer nåede statistisk signifikant på grund af den lille stikprøvestørrelse. En gennemgang af det begrænsede antal tilfælde fra dette store multicenterforsøg tyder imidlertid på, at iNO-brug i denne specifikke patientpopulation kan mindske BPD- og dødsraten uden at øge alvorlig ICH og PVL. Pulmonal hypertension hos præmature nyfødte med PPROM, oligohydramnios og pulmonal hypoplasi har en patofysiologi, der ligner den, der ses hos terminale spædbørn. Mindst to andre nyere casestudier i denne patientpopulation rapporterer om en forbedret overlevelse med iNO-behandling.64,65 Desværre anses et randomiseret kontrolleret forsøg ikke for at være gennemførligt på grund af den lave hyppighed af denne tilstand og det antal centre, der kræves for at gennemføre et sådant forsøg. Den anden grund, og måske den vigtigste, er manglende ekvipering.66

Langtidsresultater på medicinsk, respiratorisk og neurologisk udvikling Der findes en betydelig mængde litteratur, der beskriver de langsigtede medicinske og neurologiske resultater for nyfødte, der er indskrevet i de 8 tidligere beskrevne RCT’er.67-75 Kun det franske/belgiske forsøg og det nylige NEWNO-forsøg har ikke publikationer, der rapporterer resultater efter udskrivelse fra hospitalet. Det eneste forsøg, der rapporterede om forbedrede neuroudviklingsresultater i den iNO-behandlede gruppe, var enkeltcenterforsøget.67 Mestan et al. fandt unormale neuroudviklingsresultater hos 24 % af de iNO-behandlede spædbørn i den korrigerede alder på to år sammenlignet med 46 % af kontrolspædbørnene (p=0,01). Denne effekt bestod efter justering for fødselsvægt, køn, kronisk lungesygdom og alvorlig ICH eller PVL. I en alder af 5,7 år havde iNO-behandlede spædbørn fortsat bedre resultater med færre kroniske sygdomme eller teknologiafhængighed (p=0,05) og mindre funktionel funktionsnedsættelse (p=0,05).68 Kun én undersøgelse rapporterede om forbedrede respiratoriske resultater hos iNO-behandlede overlevende. I NO-CLD-forsøget modtog spædbørn, der blev behandlet med iNO, signifikant færre bronkodilatatorer, inhalationssteroider, systemiske steroider, diuretika og supplerende ilt efter udskrivelsen.74 Den iNO-behandlede kohorte havde imidlertid ingen reduktion i antallet af hospitalsindlæggelser, og graden af neuroudviklingsforstyrrelser ved 2-årsalderen var ikke lavere sammenlignet med placebogruppen.73 Resten af de publikationer, der beskriver medicinske, respiratoriske og neuroudviklingsmæssige resultater hos iNO-behandlede overlevende, tilskriver hverken negative eller gavnlige virkninger.

NIH Consensus Development Conference and Committee on Fetus and Newborn Med det formål at give sundhedspersonale, familier og offentligheden en vurdering af de akkumulerede data om fordele og risici ved iNO hos for tidligt fødte børn indkaldte Eunice Kennedy Shriver NICHD, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) og Office of Medical Applications of Research (OMAR) under National Institutes of Health til en konsensusudviklingskonference, som blev afholdt over en 2-dages periode i 2010. Det uafhængige panel udarbejdede en rapport efter præsentationer fra forskere, gennemgang af en ny systematisk litteraturgennemgang samt spørgsmål og udtalelser fra konferencens deltagere.76 Panelet erklærede, at selv om der er biologisk plausibilitet, og resultaterne hos terminsbørn var positive, viste den samlede dokumentation fra de 14 randomiserede kontrollerede forsøg med for tidligt fødte børn ≤34 uger svangerskab tvetydige virkninger på lungeresultater, overlevelse og neuroudviklingsmæssige resultater. De konkluderede, at den tilgængelige evidens ikke støttede tidlig rutine, tidlig redning eller senere redningsregimer, men de anerkendte dog, at der var “sjældne kliniske situationer, herunder pulmonal hypertension eller hypoplasi, som er utilstrækkeligt undersøgt, hvor iNO kan have en fordel”. De anbefalede, at fremtidig forskning bør forsøge at forstå kløften mellem grundforskning og kliniske forsøg. Desuden advarede de om, at subgruppe- og post hoc-analyser, der viser potentielle fordele i undergrupper, tjener til at generere hypoteser for fremtidig forskning, men er tilbøjelige til at give falske positive resultater.

Statements fra Canadian Pediatric Society Fetus and Newborn Committee og American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn blev offentliggjort i henholdsvis 2012 og 2014.62,77 Den canadiske erklæring afspejlede NIH-konsensusrapporten, hvori det blev anført, at iNO ikke syntes at være effektiv som redningsbehandling eller rutinemæssig behandling; det kan dog være gavnligt for et lille antal kritisk syge nyfødte, såsom dem med respirationssvigt i forbindelse med oligohydramnios.62 Overraskende nok gik AAP-erklæringen videre og anerkendte ikke nogen indikationer for iNO-anvendelse hos præmature spædbørn.77

Anvendelse af iNO i nyere tid På trods af mindre opmuntrende anbefalinger fra konsensuserklæringen og Committee on Fetus and Newborn er iNO-anvendelse til præmature spædbørn blevet mere udbredt i mange praksissituationer. En analyse af off-label brug af iNO hos for tidligt fødte spædbørn i 23-29 ugers gestation ved hjælp af Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse for perioden 2009-2013 viste en relativ stigning på 23 %, fra 5,03 % til 6,19 % (p=.003)78 . iNO-anvendelsesgraden var omvendt proportional med gestationsalderen; iNO blev anvendt hos 13,9 % af spædbørn i 23-24 ugers gestation sammenlignet med 0,6 % af spædbørn født i 33 ugers gestation. Årsagen til anvendelsen blev ikke indsamlet. Forfatterne anslog, at denne brug på Pediatrix-hospitaler kostede betalerne 19,6 millioner dollars i 2013. For at besvare et beslægtet spørgsmål vedrørende brugen af iNO til forebyggelse af BPD efter konsensusudviklingskonferencen undersøgte Truog et al. brugen af iNO, når den blev iværksat ved ≥7 dages alderen inden for 13 NRN-centre, idet de sammenlignede brugen i 2011 med 2008-2010. Den samlede brug faldt fra 4,6 % til 1,6 % (p<0,001).79 Tolv ud af 13 centre udviste en betydelig reduktion, hvilket ofte eliminerede brugen af iNO i denne population, og der var også en generel reduktion i variabiliteten mellem de forskellige centre. Dette resultat står i modsætning til de fleste andre rapporter, hvor brugen er stigende. Ved hjælp af propensitetsanalyse var brugen af iNO ved ≥7 dages alderen hos spædbørn <29 uger ikke forbundet med en forbedring af død eller alvorlig BPD i overensstemmelse med resultaterne af metaanalyser. En anden analyse af iNO-brug blev udført ved hjælp af California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Forfatterne undersøgte iNO-brug hos præmature spædbørn 22 til <34 ugers gestation i perioden 2005-2013. Samlet set blev 2,6 % udsat for iNO; eksponeringen var dog størst i kohorten med den laveste gestationsalder og i regionale centre sammenlignet med kommunale NICU’er. I kohorten ved 22 til 24+6/7 ugers gestation, der blev behandlet på regionale centre, var medianeksponeringsraten 10,63 % med et interkvartilinterval på hospitalet på 3,8 % til 22,6 %. Årsagen til den udbredte brug af off-label iNO på trods af klare beviser for forbedret overlevelse er uklar. Flere forfattere har spekuleret i, at stigningen i iltmætningen efter iNO-eksponering får neonatologer til at tilskrive deres overlevelse til denne fysiologiske reaktion.66,78 Finer og Evans foreslår, at evidensbaserede retningslinjer for brugen af iNO hos præmature spædbørn bør udvikles af enheder.66 Retningslinjerne bør give plads til individuel vurdering; de bør dog også anerkende de akkumulerede data, som har vist den højeste risiko og den laveste effektivitet hos præmature spædbørn <1000 gram. En nyere kommentar af Kinsella et al. fokuserer på behandling af svær pulmonal hypertension hos for tidligt fødte børn.81 De understreger, at iNO’s rolle i den akutte behandling af svær HRF med associeret pulmonal hypertension ikke er blevet fuldt ud behandlet, og de anerkender også, at et RCT ikke er gennemførligt af de tidligere omtalte årsager. De foreslår et prospektivt register over nyfødte med svær pulmonal hypertension, som behandles med iNO, andre vasodilatatorer, samt dem, der ikke behandles, for yderligere at definere iNO’s rolle i denne subpopulation.