Diskussion

Ovariecancer er stadig et væsentligt problem i den nuværende onkologiske gynækologi, der er forbundet med en sen diagnose, lav behandlingseffektivitet og høj dødelighed. Der indføres regelmæssigt nye metoder til diagnosticering af ovariecancer, men sådanne tiltag forbedrer ikke behandlingsresultaterne væsentligt. Det er af stor betydning at søge efter nye faktorer, der kan give os mulighed for at prognosticere behandlingsresultaterne og hjælpe os med at udvælge en gruppe af kvindelige patienter med dårlig prognose, som kræver en mere aggressiv behandling.

I vores undersøgelse har vi evalueret serumniveauer af hormoner, der tilhører TGF-β-familien, nemlig inhibin A og inhibin B. Vi fandt, at A og B inhibinkoncentrationerne ikke var signifikant forskellige afhængigt af niveauet af den kliniske udvikling (FIGO-stadium) og typen af histopatologisk undersøgelse. Inhibin A-niveauer korrelerede ikke med en 5-års overlevelsesrate. På grund af vores viden er vi de første til at have evalueret inhibin A niveauer med hensyn til 5-års overlevelsesrate hos kvinder med epithelial ovariecarcinom. Der findes nogle rapporter i litteraturen om inhibin A niveauet hos patienter ramt af epithelial ovariecarcinom. Roberts et al. påviste i deres undersøgelse forhøjede koncentrationer af inhibin alfa-underenheden i blodplasmaet hos patienter med ovariecancer . Forfatterne fandt ingen sammenhæng mellem inhibin A og tumorens klinisk-patologiske karakteristika, hvilket er i overensstemmelse med vores egne undersøgelser.

Vi har ikke desto mindre påvist en positiv sammenhæng mellem stigende inhibin A niveauer og niveauet af histologisk differentiering. I den undergruppe af patienter, hvor tumoren var karakteriseret ved en lav grad (G1), blev der konstateret de højeste inhibin A niveauer (8,23 pg/mL for G1 vs. 0,96 pg/mL for G3, p = 0,001).

Knight og Glister beviste, at balancen mellem inhibiner og activiner, der produceres af granulære celler, er afgørende for reguleringen af mange faktorer, der er forbundet med follikulær udvikling, herunder celleproliferation . Hvis der opstår en ubalance i et sådant system, vil det måske påvirke en øget spredning af ovariecarcinomceller.

Baseret på vores undersøgelsesresultater har vi fundet forskelle i inhibin A-niveauerne blandt kvinder, der er ramt af ovariecarcinom, mens der ikke var nogen forskel i inhibin B-niveauerne blandt dem. Måske er dette fænomen – til en vis grad – relateret til tumorcelleproliferationsforstyrrelser hos patienter med ovariecarcinom. Vi mener, at det skal bekræftes ved yderligere undersøgelser, herunder også evaluering af aktivinniveauer.

Vores undersøgelser er banebrydende arbejder om inhibin A’s rolle i epithelial ovariecarcinom. For første gang var vi uheldige med at bekræfte formålstjenligheden af rutineevaluering af inhibin A-niveauet i forbindelse med forudsigelse af klinisk-patologiske karakteristika hos patienter, der er ramt af epithelial ovariecancer.

Vi har også undersøgt niveauerne af inhibin B, et andet hormon, der hører til TGF-β-familien. Inhibin B-niveauerne afslørede ikke statistisk signifikante forskelle afhængigt af graden af klinisk udvikling, niveauet af histologisk malignitet og den histologiske kræfttype. Ved hjælp af ROC’er (Receiver Operating Curves) har vi imidlertid fundet en korrelation mellem et præoperativt blodplasmainhibin B-niveau og 5-års overlevelsestid. Ved at foretage en analyse af overlevelsestiden ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver har vi observeret en signifikant kortere tid til døden i gruppen af patienter med inhibin B-niveauer over 20 pg/mL.

Ved vores viden var vi de første til at have analyseret en sammenhæng mellem inhibin B-niveauer og patienters overlevelsestid. I den tilgængelige litteratur har vi ikke fundet rapporter om inhibin B-effekten på ovariecarcinompatienters overlevelsestid. Vi mener, at stigningen i inhibin B-niveauet formodentlig kan skyldes blokering af transduktionssignalvejen for activin. Nogle forfattere foreslår, at activin-signalvejen udøver en hæmmende virkning på tumorvækst, hvilket svarer til TGF-β’s virkning i normale epithelceller. Svækkelsen af aktivinaktiviteten kan føre til tab af den enzymhæmmende evne, der induceres på vækst, og til overproduktion af inhibin B. En reduceret β-glykanekspression kan være en mulig mellemliggende mekanisme, der er involveret i denne proces, men de interaktioner, der finder sted mellem de respektive stoffer i TGF-β-familien, er usædvanligt komplekse . Både inhibin A og inhibin B binder β-glykan udelukkende på det bindingssted, der er placeret i den proximale region af cellemembranen , . Det er blevet afsløret, at bindingsstederne er fælles for inhibiner og andre komponenter i TGF-β-familien, men at de alligevel adskiller sig fra hinanden med hensyn til specifikke aminosyrerester, der er karakteristiske for de respektive faktorer . Det er sandsynligt, at inhibin A og inhibin B har en forskellig affinitet for β-glycan . Inhibin A binder med en højere affinitet til β-glycan og type II-receptor i modsætning til inhibin B . Ikke desto mindre er inhibin B karakteriseret ved en større evne til at modvirke FSH-frigivelse fra hypofysen, hvilket tyder på, at inhibin B muligvis binder sig til activin type II-receptoren via en anden vej .

Vi postulerer, at aktivinmedieret vækststop ledsaget af en deraf følgende forhøjelse af inhibinkoncentrationer muligvis kan udgøre et vigtigt stadium i ovariecarcinomets karcinogenese.

Inhibin A, der tilhører TGF-familien, har en indvirkning på NF-κB-signalvejen (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-κB er et proteinkompleks, der fungerer som en transkriptionsfaktor. Aktivering af NF-κB-signalvejen forekommer i ovariecarcinomtumorer af epithelial oprindelse . Initieringen af denne proces kan ikke kun skyldes en mutation, men også tilstedeværelsen af induktorer af inflammatoriske processer i tumormikromiljøet. Som følge af aktivering af NF-κB-vejen aktiveres målgener, der er ansvarlige for øget proliferation, infiltration, metastasering og angiogenese . Ovennævnte processer bestemmer tumorens aggressive fænotype .

Komponenterne i TGF-β-superfamilien udøver ofte en synergistisk virkning sammen med FSH, og derfor er det afgørende at overveje, at en række signaltransduktionsveje kan aktiveres samtidig. Det er blevet konstateret, at activin via Smad2/3-receptorer aktiverer PI3 Akt-vejen, der findes i epitheliale ovariecarcinomer, og påvirker overekspressionen af antiapoptotiske gener , . Komplicerede interaktioner mellem inhibin, activin, østrogener og NF-κB-signalvejen er blevet påvist . Det er almindeligt kendt, at faktorer fra TGF-β-familien og østrogener spiller en central rolle i ovariefunktionerne, men NF-κB’s rolle er stadig uklar , , . På den anden side er det sandsynligt, at inhibin, activin, østrogener og NF-κB spiller en vis rolle i patogenesen for ovariecarcinom . Mekanismer, der ligger til grund for denne proces, omfatter forringelse af proliferation og apoptose. Hver af de signaltransduktionsveje, der er beskrevet ovenfor, indeholder gensidige faktorer. Derfor er deres krydsinteraktioner mulige.

Epithelial ovariecancer er fortsat en af de mest aggressive sygdomme, især hos kvinder med en høj socioøkonomisk status, der lever i industrialiserede lande. I løbet af de seneste år er der sammen med en intensiv udvikling af molekylærbiologien blevet offentliggjort talrige undersøgelser af mekanismen bag ovariecarcinogenese , . På trods heraf diagnosticeres sygdommen ofte efter at tumorcellerne har spredt sig i peritonealhulen, i de sene stadier af den kliniske udvikling, og procentdelen af patienter, der behandles med succes, har været næsten uændret i flere årtier. Epithelial ovariecancer er en aggressiv sygdom, som der kun findes få effektive biomarkører og terapier for.

Inhibin A og inhibin B har stor betydning for epithelial ovariecancer. Ændring af inhibin/activin-vejen kan bidrage til udviklingen af epithelial ovariecancer på grund af ændringen af crosstalk mellem granulosa- og epithelceller. I deres nylige undersøgelser identificerede Tournier at al. en enkelt de novo-mutation (c.1157A>G/p.Asn386Ser) inden for INHBA-genet, der koder for βA-underenheden af inhibiner/activiner, som spiller en central rolle i udviklingen af æggestokkene . Desuden påviste de i en kohorte på 62 tilfælde en yderligere ikke-rapporteret germlinemutation i INHBA-genet (c.839G>A/p.Gly280Glu). Forfatterne fremlægger argumenter, der tyder på, at germline-inhibinmutationer bidrager til den genetiske determinisme af epitheliale ovarietumorer ved at ændre inhibin/activin-produktionen. De resultater, som forfatterne har opnået, tyder stærkt på, at inhibin-mutationer bidrager til den genetiske determinisme af epitheliale ovarietumorer . INHBA-mutationens indvirkning på inhibin/activin-produktionen og inhibinvejens rolle i ovarier og ovariecarcinogenese er af stor interesse.Konklusionen er, at vi på grundlag af vores undersøgelser har observeret en kortere 5-års overlevelsesrate i gruppen af patienter med inhibin B-niveauer over den øvre normale grænse. Måske kan inhibin B-evaluering i klinisk praksis hjælpe med at finde en gruppe af epithelial ovariecancerpatienter, hvor prognoserne er dårlige nok til at anvende mere aggressive behandlingsmetoder. Denne formodning kræver yderligere undersøgelser, herunder undersøgelser af mulighederne for at blokere inhibin B-aktiveringsveje i behandlingen af ovariecarcinom. Man bør også være opmærksom på, at i den undersøgte patientgruppe var alene niveauet af klinisk udvikling i henhold til FIGO en uafhængig prædiktor for 5-års overlevelsesrater baseret på en multivariabel analyse, hvilket fremhæver en væsentlig rolle for korrekt udført kirurgisk stadieinddeling.

Håbentlig vil de undersøgelser, som vi har gennemført, føre til udvikling af yderligere diagnostiske analyser, der giver mulighed for en mere præcis forudsigelse af resultaterne af kræftbehandling.