Amy Dunn, MD: Hvis der er en gruppe, der er i risiko for en infektiøs komplikation, så er det hæmofilipatientgruppen. I 1980’erne og 1990’erne blev hæmofilipatienterne hårdt ramt af overførsel af infektiøse agenser som HIV og hepatitis gennem plasma. Det er let at se, hvorfor folk blev forsigtige med plasmakoncentrater. Hvordan kunne vi være sikre på, at forskerne fremstillede et koncentrat, der var sikkert mod smitsomme agenser, når de smitsomme agenser ikke engang var blevet beskrevet?

Af de mange argumenter til fordel for rekombinante faktorprodukter til hæmofili er den opfattede sikkerhedsfordel den første, der dukker op i de fleste hoveder. For at fremstille bare én flaske plasmakoncentrat til en hæmofilipatient kræves der tusindvis af bloddonorer. Hvis en patient rutinemæssigt tager plasmakoncentrater, er han eller hun udsat for tusindvis af bloddonorer i løbet af måneder, år og potentielt et helt liv. Rekombinante produkter forhindrer eksponering for infektiøse agenser.

Guy Young, MD: HIV-epidemien var en forfærdelig katastrofe for hæmofilisamfundet, men forbedrede virale inaktiverings- og screeningsmetoder har gjort overførsel af HIV eller hepatitis gennem plasmatransfusion usandsynlig.

Dr. Dunn: Ja, men jeg tror, at nye infektiøse agenser, som vi endnu ikke kender til, er det, der bekymrer folk. Igen, vi kan ikke sikre os, at plasmaprodukter vil være sikre mod alle smittefremkaldende agenser. Når man har at gøre med et samfund med en historie som hæmofilipopulationen – som har mistet en hel generation af patienter – er det en sensibiliseret gruppe.

Som børnelæge har jeg ofte at gøre med børn af mænd, der døde af disse infektiøse komplikationer. Tanken om at behandle et barn med et plasmakoncentrat er for stor en byrde for forældrene at bære. Desuden ved vi den dag i dag ikke, om de sikkerhedsforanstaltninger, der anvendes til at indsamle og behandle plasma, vil eliminere agenser som prioner.

Dr. Young: Når jeg behandler patienter, der for nylig er blevet diagnosticeret med hæmofili, og som måske er bekymrede over smitterisikoen, siger jeg til dem: “I dag er plasmaprodukter helt sikre. Det er mere end 30 år siden, at der er sket en overførsel af HIV og mere end 20 år siden, at der er sket en overførsel af hepatitis gennem plasmaafledte FVIII-produkter. “1 I dag tror jeg, at de fleste mennesker, der får børn, som måske arver hæmofili, enten ikke har nogen familiehistorie eller ikke kender noget familiemedlem, som er blevet ramt af viral overførsel gennem plasma.

Den anden pointe, jeg gør opmærksom på, når jeg forklarer nye patienter om plasmaprodukter, er, at plasmaprodukter kan reducere deres risiko for at udvikle inhibitorer – en yderst alvorlig komplikation ved hæmofili.

Den patientgruppe, som jeg ville anbefale plasmaprodukter til, er det, vi kalder PUP’er, eller “tidligere ubehandlede patienter”. Denne anbefaling er baseret på data fra Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, eller SIPPET-forsøget, der blev præsenteret som et plenumabstract på 2015 American Society of Hematology Annual Meeting og senere offentliggjort i The New England Journal of Medicine.2,3 I SIPPET undersøgte vi, om udviklingen af inhibitorer var relateret til den type koncentrat, der blev anvendt til faktorerstatningsterapi. Af 251 indskrevne PUP’er med hæmofili A blev 125 tildelt at modtage plasmaafledt FVIII indeholdende von Willebrand-faktor (vWF), og 126 blev tildelt at modtage rekombinant FVIII uden vWF.

Vi fandt, at PUP’er, der blev behandlet med plasmaafledte produkter, havde omkring 50 procent lavere risiko for udvikling af inhibitorer sammenlignet med dem, der blev behandlet med rekombinante faktorer.3 På baggrund af disse data mener jeg, at målgruppen for plasmaderiverede produkter ville være pædiatriske PUP’er, fordi vi ønsker at gøre alt, hvad vi kan, for at begrænse eller forhindre antallet af inhibitorer, der opstår hos patienter med hæmofili.

Dr. Dunn: Behandling af patienter med plasmaderiverede produkter kræver imidlertid meget større mængder af produkter til infusion sammenlignet med rekombinante produkter, som kun kræver et par milliliter koncentrat. Så hvis jeg behandler pædiatriske patienter, som har små blodkar, med plasmaprodukter, kan jeg være nødt til at bruge anordninger til central venøs adgang for at levere de nødvendige større mængder plasma. Implantering af en central venøs adgangsanordning betyder imidlertid en større operation, hvilket indebærer risici i forbindelse med anæstesi, infektion og selve anordningen. Hvis jeg nogensinde kan undgå kirurgiske indgreb hos patienter med hæmofili, vil jeg helt sikkert gerne gøre det. Jeg kan lettere tilføre mindre mængder rekombinante produkter gennem perifere vener til pædiatriske patienter.

Dr. Young: Det andet tilfælde, hvor jeg ville foretrække plasmaafledte produkter, er hos patienter, der allerede har udviklet inhibitorer. Vi bruger også plasmakoncentrater, når vi udfører immuntoleranceinduktionsbehandling, hvor vi giver gentagne doser FVIII for at forsøge at udrydde inhibitorer.

Dr. Dunn: Vi skal være bekymrede over de høje koncentrationer af vWF, der findes i nogle plasmaprodukter. Da von Willebrand-proteinet akkumuleres over tid hos patienter, der modtager disse produkter, kan det give patienter med blødningsforstyrrelser en øget risiko for trombose – især hvis disse midler anvendes i høje doser eller før kirurgiske indgreb.

Dertil kommer, at risikoen for trombose er særlig høj hos pædiatriske patienter, fordi børn har mindre blodmængder end voksne. I den anden ende af spektret har ældre patienter med hæmofili, som måske har hjerte-kar-sygdomme, allerede en forhøjet risiko for trombose; denne risiko vil være endnu højere, hvis patienterne behandles med plasma-FVIII-koncentrater, der har større vWF-niveauer.

Det store problem med SIPPET-undersøgelsen er dog stadig, at plasmaafledte koncentrater ikke eliminerede inhibitorer hos patienter, der modtog plasmakoncentrater. Disse patienter udviklede stadig inhibitorer, så der er tydeligvis noget ved udviklingen af inhibitorer, som vi ikke forstår.

Dr. Young: SIPPET var et randomiseret, kontrolleret forsøg, og det gav ret gode beviser for, at plasmaafledt FVIII reducerer risikoen for inhibitorer. Uden stærke beviser for det modsatte kan hæmatologer hævde, at brugen af plasmaafledt FVIII med vWF kan være mere effektiv til at eliminere inhibitorer end rekombinante produkter.

Der er også offentliggjorte sagsserier, der tyder på, at succesraten for immuntolerancebehandling er højere end for rekombinant FVIII, men igen er dette ikke blevet undersøgt i en head-to-head-sammenligning. Det er vanskeligt at gennemføre disse typer forsøg, fordi inhibitorer er sjældne: I USA udvikler kun 400 PUP’er inhibitorer hvert år, og kun 30 procent af hele populationen af patienter med hæmofili udvikler inhibitorer. Det er en utrolig udfordring at vurdere behandlinger hos både PUP’er og patienter med inhibitorer.

Dr. Dunn: Det, vi virkelig har brug for at finde ud af, er, hvorfor der overhovedet udvikles inhibitorer. Derefter kunne vi beslutte, om der er noget ved plasmaafledte faktorkoncentrater, der har en beskyttende virkning mod udvikling af inhibitorer. Manglen på viden om denne komplikation er en af mine største bekymringer. Hvis vi ikke forstår mekanismen bag inhibitordannelsen, eller hvem der er i risiko, hvordan kan vi så vælge den bedste behandlingsmulighed for en given patient?

Hemofili er ikke en enkeltstående tilstand: Det er en af de mest varierede genetiske tilstande. Hæmoridiskordans mellem monozygote tvillinger er veldokumenteret og viser, at en genetisk mutation i sig selv ikke forudsiger hæmoridisk risiko. Der er mere i historien end blot en patients genetiske sammensætning. Hvis vi lærer mere om hæmmerudvikling, vil det hjælpe os med at forstå, hvem der er og ikke er i risiko for hæmmer.

Et andet spørgsmål, som vi naturligvis endnu ikke kan besvare, er, hvordan nyere midler mod hæmofili vil påvirke disse spørgsmål. Med den nylige godkendelse af emicizumab fra den amerikanske Food and Drug Administration er verden af hæmofilibehandling klar til at ændre sig dramatisk. Det kan gøre hele debatten om plasma mod rekombinant overflødig; måske kan vi begynde at give patienter emicizumab, når de er unge og ikke har blødningskomplikationer. I fremtiden vil langt de fleste patienter med hæmofili måske aldrig blive udsat for FVIII-koncentrater.

Dr. Young: Jeg er enig, og jeg vil forudsige, at vi i de kommende år vil se faktorerstatningsterapi langsomt forsvinde, efterhånden som vi går over til subkutane behandlinger. Disse behandlinger er meget lettere at administrere end faktorerstatningsprodukter – uanset hvilken type koncentrat der er tale om. Hvis vi kan administrere en subkutan behandling, der kræver mindre hyppig dosering, vil patienterne ønske denne mulighed – og familierne vil ønske det for deres børn.

Vi ser så at sige begyndelsen til enden. Faktorerstatningsterapi vil ikke forsvinde næste år, men jeg tror, at subkutane terapier og genterapier vil erstatte den i løbet af de næste fem til 10 år.

1. Franchini M. Plasmaafledte versus rekombinante faktor VIII-koncentrater til behandling af hæmofili A: rekombinant er bedre. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Kilden til faktor VIII-erstatning (PLASMATISK ELLER REKOMBINANT) og forekomsten af hæmmende alloantistoffer hos tidligere ubehandlede patienter med svær hæmofili A: den randomiserede multicenter Sippet-undersøgelse. Abstract #5. Præsenteret på 2015 ASH Annual Meeting; December 6, 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.