Opportunistiske infektioner

På grund af de højere forekomster af opportunistiske infektioner med P jirovecii og CMV, der er set i kliniske forsøg med forskellige PI3K-hæmmere, bør infektionsovervågning og profylakseforanstaltninger overvejes. Der er ikke forekommet PJP-relaterede dødsfald hos patienter, der har modtaget PJP-profylakse; derfor anbefales det nu, at PJP-profylakse med trimethoprim/sulfamethoxazol gives til alle patienter, mens de modtager behandling med PI3K-hæmmere. Dapson eller atovaquon kan erstattes, hvis en patient ikke er i stand til at tage sulfonamidantibiotika. Empirisk behandling af patienter, der præsenterer sig med lungeinfiltrater og hypoxi, især dem, der ikke modtager profylakse, bør omfatte behandling for PJP, indtil denne ætiologi er udelukket ved bronkoskopi eller bronkoalveolær lavage.

CMV-status bør vurderes månedligt, og patienter med symptomatisk CMV-viremi eller skader på slutorganer (f.eks. hepatitis, colitis, pneumonitis, retinitis) bør afbryde PI3K-hæmmerbehandling og påbegynde antiviral behandling med ganciclovir eller valganciclovir. Hvis CMV-niveauerne stiger hos asymptomatiske patienter, kan det overvejes at holde idelalisib tilbage og starte empirisk ganciclovir eller valganciclovir.

Hypertension

Signifikante rater af hypertension af grad 3 eller højere er set med den α/δ isoform-prædominante PI3K-hæmmer copanlisib, som tidligere beskrevet. Anbefalinger fra FDA’s indlægsseddel giver vejledning om håndtering af copanlisib-associeret hypertension. Det skal bemærkes, at copanlisib administreres IV på dag 1, 8 og 15 i en 28-dages cyklus i modsætning til den to gange daglige kontinuerlige orale dosering af idelalisib. I betragtning af forskellene i overvågningen mellem intermitterende IV- og kontinuerlig oral administration vil det være nødvendigt med en vis klinisk vurdering for at ekstrapolere retningslinjerne til andre midler under udvikling. For copanlisib anbefaler retningslinjerne, at man tilbageholder administrationen ved et blodtryk før dosis på 150/90 mm Hg eller derover, indtil blodtrykket er sænket til mindre end 150/90 mm Hg ved to på hinanden følgende målinger med mindst 15 minutters mellemrum. For blodtryk efter dosis på 150/90 mm Hg eller højere, der kræver antihypertensiv behandling, anbefales det i indlægssedlen at overveje en dosisreduktion, og hvis der er livstruende konsekvenser, anbefales det at seponere copanlisib.

Andre PI3K-hæmmere under udvikling kan administreres dagligt gennem munden i modsætning til ugentligt IV. Tilpasning af anbefalingerne for andre målrettede midler, f.eks. anbefalingerne for visse angiogenesehæmmere, kan også overvejes. Blodtrykket bør være kontrolleret (< 140/90 mm Hg) før behandlingsstart og bør overvåges i løbet af den første uges behandling. For grad 2 (140-159/90-99 mm Hg) PI3K-hæmmere-relateret hypertension er det indiceret at iværksætte antihypertensiv behandling med et passende middel under hensyntagen til eventuelle andre komorbiditeter, som patienten måtte have. Ved hypertension af grad 3 (> 160/100 mm Hg, men uden tegn på skade på slutorganer eller livstruende konsekvens) bør der iværksættes antihypertensiva med tidlig opfølgning (senest 1 uge). Alvorlig hypertension (> 200/110 mm Hg) eller tegn på skade på slutorganer bør medføre øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen og kraftig overvejelse af indlæggelse på et hospitalsafsnit, indtil der kan opnås blodtrykskontrol. Blodtryksmål bør også tage hensyn til eventuelle eksisterende komorbiditeter (f.eks. koronararteriesygdom, diabetes) og alvorlig trombocytopeni, som ville prædisponere for hypertensiv blødning.

Der bør også overvejes andre behandlingsstrategier, herunder overvågning for proteinuri eller andre tegn på skader på slutorganer, blodtryksovervågning i hjemmet og udelukkelse af andre årsager til hypertension (f.eks. en infusionsreaktion).

Hyperglykæmi

Hyperglykæmi er set ved brug af nogle midler, især α/δ-hæmmeren copanlisib (administreret IV) og paninhibitoren buparlisib (administreret oralt). Når midlerne er FDA-godkendt, vil der sandsynligvis blive udarbejdet specifikke retningslinjer baseret på forsøgserfaringer. Anbefalinger fra FDA’s ordineringsoplysninger giver vejledning om hyperglykæmi i forbindelse med anvendelse af copanlisib. Copanlisib bør holdes til et fasteblodglukoseniveau før dosering på ≥ 200 mg/dL. Hvis glukoseniveauerne før eller efter dosis viser sig at være ≥ 500 mg/dL, skal copanlisib nedsættes fra 60 mg til 45 mg ved første forekomst, nedsættes fra 45 mg til 30 mg ved anden forekomst og seponeres, hvis forhøjede niveauer fortsætter ved en dosis på 30 mg.

Andre generelle anbefalinger før initiering af PI3K-hæmmere med en kendt association af hyperglykæmi omfatter screening af patienter for en historie af diabetes eller insulinresistens. Det er vores erfaring, at hvis en patient har en diabetesdiagnose, bør der iværksættes samstyring af hans eller hendes blodsukker med patientens primære behandler eller endokrinolog. Patienter med ukontrolleret diabetes er typisk ikke kandidater til behandling med PI3K-hæmmere, som er kendt for at forårsage hyperglykæmi. Dosisreduktioner af PI3K-hæmmere vil være lægemiddelspecifikke. Skift til en anden PI3K-hæmmer (eller en anden lægemiddelklasse) kan overvejes, hvis et passende FDA-godkendt middel er tilgængeligt.

Neuropsykiatriske virkninger

Angst, depression og forvirring er set med PI3K-hæmmere, især med buparlisib. Efter vores erfaring har de fleste hændelser været reversible og generelt milde til moderate humørsvingninger, og mange af de berørte patienter havde en historie med depression og/eller angst. Man bør være omhyggelig med at screene for en psykiatrisk historie, med særlig opmærksomhed på en eventuel historie med bipolar lidelse eller depression. Patienterne bør også rutinemæssigt screenes for ændringer i humør eller for tanker om selvmord eller drab.

Hvis patienterne oplever humør- eller neuropsykiatriske symptomer af grad 2 eller højere, bør deres PI3K-hæmmer tilbageholdes, og de bør evalueres af en psykiater, idet det overvejes at iværksætte en passende psykiatrisk medicinering, såsom en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer eller en serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer. Værktøjer som Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; for depression) eller Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7; for angst) kan anvendes til at kvantificere graden af neuropsykiatrisk forandring. Tanker om selvmordstanker eller mordtanker bør udløse øjeblikkelig psykiatrisk evaluering.

Konklusioner

PI3K-hæmning er blevet en vigtig strategi i behandlingen af hæmatologiske maligniteter, men har været forbundet med nogle usædvanlige toksiciteter, der opstår som følge af hæmning af PI3K-vejen i ikke-maligne celler. Kendskab til vejen, isoformerne og fordelingen af de forskellige isoformer i væv kan hjælpe klinikere med at foregribe forgiftninger. Mens PI3Kδ-hæmmerne idelalisib og copanlisib i øjeblikket er de eneste FDA-godkendte PI3K-hæmmere til dato, er adskillige andre inhibitorer af forskellige isoformer under fase III-testning. Viden om toksicitetsprofilerne for forskellige inhibitorer kan hjælpe klinikere med at afgøre, hvilke midler der sandsynligvis vil blive bedst tolereret i betragtning af en patients comorbiditeter eller tidligere intolerance over for PI3K-hæmmere. Dette fremgår af et interessant forsøg (der i øjeblikket er ved at blive tilknyttet), hvor man undersøger brugen af PI3Kδ-hæmmeren umbralisib hos personer, der tidligere har været intolerante over for tidligere bruton tyrosinkinase- eller PI3Kδ-hæmmende behandling. Efterhånden som yderligere PI3K-hæmmere bliver tilgængelige, vil det være vigtigt at foregribe og screene for forventede og uventede toksiciteter i forbindelse med disse midler. Men så længe disse lægemidler anvendes inden for retningslinjerne for ordination, har de generelt vist sig at give en kombination af tolerabilitet og effektivitet, som ikke er set med mange tidligere cytotoksiske behandlinger.

Finansiel oplysning: Dr. Cohen har modtaget forskningsmidler fra Novartis til undersøgelse af buparlisib og har modtaget støtte fra Lymphoma Research Foundation og American Society of Hematology. Dr. Greenwell og Ip har ingen væsentlige økonomiske interesser i eller andre forbindelser med producenten af et produkt eller udbyderen af en tjenesteydelse, der er nævnt i denne artikel.

1. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. Udviklingen af phosphatidylinositol 3-kinaser som regulatorer af vækst og metabolisme. Nat Rev Genet. 2006;7:606-19.

2. Yuan TL, Cantley LC. PI3K-vejsændringer i kræft: variationer på et tema. Oncogene. 2008;27:5497-510.

3. Ringshausen I, Schneller F, Bogner C, et al. Konstitutivt aktiveret phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K) er involveret i defekt af apoptose i B-CLL: association med proteinkinase Cδ. Blood. 2002;100:3741-8.

4. Pongas G, Cheson BD. PI3K-signalvejen i normale B-celler og indolente B-cellemaligniteter. Semin Oncol. 2016;43:647-54.

5. Vivanco I, Sawyers CL. Phosphatidylinositol 3-kinase AKT-signalvejen i human cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2:489-501.

6. Curran E, Smith SM. Phosphoinositid 3-kinasehæmmere i lymfomer. Curr Opin Oncol. 2014;26;26:469-75.

7. Pauls SD, Lafarge ST, Landego I, et al. Phosphoinositid 3-kinase-signalvejen i normale og maligne B-celler: aktiveringsmekanismer, regulering og indvirkning på cellulære funktioner. Front Immunol. 2012;3;3:224.

8. Bauer TM, Patel MR, Infante JR. Målretning af PI3-kinase i kræft. Pharmacol Ther. 2015;146:53-60.

9. Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, et al. En farmakologisk kortlægning af PI3-K-familien definerer en rolle for p110α i insulinsignalering. Cell. 2006;125:733-47.

10. Carnevale D, Lembo G. PI3K-gamma i hypertension: et nyt terapeutisk mål, der kontrollerer vaskulær myogenisk tone og skader på målorganer. Cardiovasc Res. 2012;95:403-8.

12. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ-hæmning med idelalisib hos patienter med recidiverende indolent lymfom. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.

13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib og rituximab i recidiverende kronisk lymfatisk leukæmi. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.

14. US Food and Drug Administration. FDA godkender ny behandling til voksne med recidiverende follikulært lymfom. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm576129.htm. Tilgået den 16. oktober 2017.

16. Smith SM, Pitcher B, Jung S, et al. Uventet og alvorlig toksicitet observeret med kombineret idelalisib, lenalidomid og rituximab i recidiverede/refraktære B-celle lymfomer: Alliance A051201 og A051202. Blood. 2014;124:3091.

17. Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, et al. Fase 2-undersøgelse af idelalisib og entospletinib: pneumonitis begrænser kombinationsbehandling i recidiverende refraktær CLL og NHL. Blood. 2016;127:2411-5.

18. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib givet front-line til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi forårsager hyppig immunmedieret hepatotoksicitet. Blood. 2016;128:195-204.

19. Zelenetz AD, Robak T, Coiffier B, et al. Idelalisib plus bendamustin og rituximab (BR) er bedre end BR alene hos patienter med recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi: resultater af en fase 3 randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret fase 3 undersøgelse. Blood. 2015;126(suppl):abstr LBA5.

20. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Et fase 2-studie af idelalisib plus rituximab hos behandlingsnaive ældre patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. Blood. 2015;126:2686-94.

23. Gilead Therapeutics. Vigtig lægemiddeladvarsel: nedsat samlet overlevelse og øget risiko for alvorlige infektioner hos patienter, der modtager ZYDELIG (idelalisib). 21. marts 2016.

24. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib i behandlingen af lymfom. Blood. 2016;128:331-7.

25. Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. Klinisk anvendelse af PI3K-hæmmere i B-cellede lymfoide maligniteter: i dag og i fremtiden. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17:271-9.

28. Patton DT, Garçon F, Okkenhaug K. PI3K p110delta kontrollerer T-cellens udvikling, differentiering og regulering. Biochem Soc Trans. 2007;35:167-71.

29. Harlan SM, Guo DF, Morgan DA, et al. Hypothalamisk mTORC1-signalering kontrollerer sympatiske nerveaktivitet og arterielt tryk og medierer leptineffekter. Cell Metab. 2013;17:599-606.

30. Rahmouni K, Haynes WG, Morgan DA, Mark AL. Intracellulære mekanismer involveret i leptinregulering af sympatiske udstrømning. Hypertension. 2003;41:763-7.

31. Perrotta M, Lembo G, Carnevale D. De mangefacetterede roller af PI3K-gamma i hypertension, vaskulær biologi og inflammation. Int J Mol Sci. 2016;17:E1858.

32. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet. 2011;43:1005-11.

33. Symons JD, McMillin SL, Riehle C, et al. Bidrag fra insulin- og Akt1-signalering til endothelial nitrogenoxidsyntase i reguleringen af endothelfunktionen og blodtrykket. Circ Res. 2009;104;104:1085-94.

34. Doi T, Fuse N, Yoshino T, et al. En fase I-undersøgelse af intravenøs PI3K-inhibitor copanlisib hos japanske patienter med avancerede eller refraktære solide tumorer. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79:89-98.

35. Liu N, Rowley BR, Bull CO, et al. BAY 80-6946 er en meget selektiv intravenøs PI3K-inhibitor med potente p110α- og p110δ-aktiviteter i tumorcellelinjer og xenograftmodeller. Mol Cancer Ther. 2013;12:2319-30.

36. Dreyling M, Cunningham D, Bouabdallah K, et al. Fase 2A-undersøgelse af copanlisib, en ny PI3K-hæmmer, hos patienter med indolente lymfomer. Blood. 2014;124:1701.

37. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, et al. Tab af klasse IA PI3K-signalering i muskler fører til forringet muskelvækst, insulinrespons og hyperlipidæmi. Cell Metab. 2006;3:355-66.

38. Taniguchi CM, Kondo T, Sajan M, et al. Divergerende regulering af hepatisk glukose- og lipidmetabolisme af phosphoinositid 3-kinase via Akt og PKClambda/zeta. Cell Metab. 2006;3:343-53.

39. Younes A, Salles G, Bociek RG, et al. En åben fase II-undersøgelse af buparlisib (BKM120) hos patienter med recidiverende og refraktære diffuse store B-celle lymfomer, mantelcellelymfomer eller follikulært lymfom. Blood. 2014;124:1718.

42. Shih KC, Chowdhary SA, Becker KP, et al. En fase II-undersøgelse af kombinationen af BKM120 (buparlisib) og bevacizumab hos patienter med recidiverende/refraktær glioblastoma multiforme (GBM). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstr 2065.

45. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Håndtering af bivirkninger i forbindelse med idelalisib-behandling – Ekspertpanelets udtalelse. Leuk Lymphoma. 2015;56:2779-86.

48. Zinzani P, Wagner-Johnston N, Miller C, et al. DYNAMO: en fase 2-undersøgelse, der demonstrerer den kliniske aktivitet af duvelisib hos patienter med dobbelt-refraktær indolent non-Hodgkin lymfom. Hematol Oncol. 2017;35:69-70.

50. Dy GK, Adjei AA. Forståelse, genkendelse og håndtering af toksiciteter af målrettede anticancerbehandlinger. CA Cancer J Clin. 2013;63:249-79.

51. Screening af patientens sundhedsspørgeskema. http://www.phqscreeners.com. Tilgået den 2. oktober 2017.

52. Dorsey C, Paskalis D, Brander DM, et al. KI intoleransundersøgelse: en fase 2-undersøgelse til vurdering af sikkerheden og virkningen af TGR-1202 hos pts med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som er intolerante over for tidligere BTK- eller PI3K-delta-hæmmerbehandling. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstr TPS7569.