FENYTOIN SOM DET FØRSTE VALG TIL KVINDELIGE EPILEPTISKE PATIENTER?

PAULO CÉSAR TREVISOL-BITTENCOURT*, VICTOR REIS DA SILVA**, MÁRCIO ALCIDES MOLINARI***, ANDRÉ RIBEIRO TROIANO***

ABSTRACT ¾ Formål: Phenytoin (PHT) er et af de førstevalgsmedikamenter ved flere epileptiske syndromer, hovedsagelig ved partielle epilepsier, hvor det er effektivt som carbamazepin og phenobarbital. Som alle andre antiepileptiske lægemidler (AED) er ubehagelige bivirkninger imidlertid ikke sjældne. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere dermatologiske gener i forbindelse med kronisk brug af PHT hos kvindelige patienter. Metode: Mellem 1990-93 blev 731 nye patienter undersøgt for epilepsi på den multidisciplinære klinik for epilepsi i vores stat. I denne stikprøve var 283 AED-brugere på tidspunktet for den første vurdering. Der blev identificeret 61 kvindelige patienter, der tog PHT. De tog PHT i en dosis på mellem 100 og 300 mg dagligt i mono- eller polyterapi i løbet af 1-5 foregående år. Resultater: Mere end 50 % af prøven viste grove ansigtstræk, der skyldes en kombination af flere grader af akne, hirsutisme og gingival hyperplasi. Konklusion: Bortset fra i nødsituationer bør PHT ikke ordineres som den første mulighed til behandling af kvindelige epileptiske patienter, fordi de kosmetiske bivirkninger ikke sjældent er mere socialt handicappende end det epileptiske syndrom i sig selv.

Nøgleord: epilepsi, phenytoin, gingival hyperplasi, hirsutisme.

Fenitoína como primeira opção em mulheres com epilepsia ?

RESUMO ¾ Objetivo: Fenitoína (PHT) é uma das principais drogas no tratamento de epilepsias diversas, principalmente as parciais, para a qual ela é tão eficaz quanto carbamazepina e fenobarbital. Entretanto, como qualquer outra droga anti-epiléptica (DAE) da atualidade, efeitos desagradáveis não são raros. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere de dermatologiske virkninger i forbindelse med langvarig brug af PHT hos kvindelige patienter. Metode: Mellem 1990-93 blev 731 nye patienter indlagt til evaluering på den multidisciplinære epilepsiklinik/SUS, Florianópolis/SC. Heraf brugte 238 allerede AED’er, og 61 var kvinder, der brugte phenytoin i en dosis fra 100-300 mg/dag, i mono- eller polyterapi, i en tidligere periode på 1-5 år. Resultater: Mere end 50 % af patienterne udviste grove ansigtsforandringer som følge af kombinationen af forskellige sværhedsgrader af akne, hirsutisme og gingival hyperplasi. Konklusion: Bortset fra i nødsituationer bør PHT ikke anvendes som førstevalg i behandlingen af kvinder med epilepsi; dets hyppige dermatologiske bivirkninger forårsager mere medicinsk-social omvæltning end selve epilepsitilstanden.

Nøgleord: epilepsi, phenytoin, gingival hyperplasi, hirsutisme.

Overordnet set er phenytoin (PHT) kendt for at være effektivt til behandling af flere epileptiske syndromer, specielt ved partielle epilepsier1. Det har imidlertid været forbundet med en masse uønskede bivirkninger, og kosmetisk-dermatologiske gener er ret almindelige. Siden Kimball i 1939 for første gang rapporterede om gingival hiperplasi (GH) som en bivirkning af PHT, er der gjort mange bestræbelser på at behandle denne manifestation. GH’s patogenese er stadig omdiskuteret, og der er blevet udviklet flere teorier i et forsøg på at belyse dette spørgsmål. De mest sandsynlige er IgA-mangel i serum og spyt, der fører til lokale immunreaktioner 2; nedsatte serumniveauer af folinsyre, der forårsager forringelse af det gingivale sacculære epitelium3 og lavt Ca+ i gingivale fibroblaster4.

Dertil kommer, at PHT kan generere en betydelig liste af ubehagelige bivirkninger, såsom teratogene virkninger, kognitiv svækkelse, kutane syndromer, metaboliske og hæmatologiske forstyrrelser; kosmetiske bivirkninger er dog nogle af de mest socialt uønskede5-7. Hirsutisme er f.eks. et almindeligt, uhåndgribeligt træk ved langtidsbrug af PHT, og den første kritik af dette blev fremsat af Kerr i 19758 . Siden da har meget få neurologer kommenteret dette vigtige negative aspekt, og paradoksalt nok er det aldrig blevet taget i betragtning ved vurderingen af epileptiske patienters livskvalitet.

Vi håber at kunne tilføje få indgreb i den moderne epileptologis æra og tillade ideen om socialt stigmatiserende følgesygdomme som følge af PHT-brug.

METODE

I en kohortestudie med 3-årig longitudinal opfølgning, 1990-93, blev 731 nye patienter vurderet i den ambulante multidisciplinære klinik for epilepsi (MCE) i det brasilianske nationale sundhedssystem til undersøgelse af anfald. Hele denne stikprøve blev screenet af et tværfagligt team bestående af neurologi, psykiatri, psykologi, sygepleje og socialrådgivere. Alle patienter, der tidligere tog antiepileptiske lægemidler (AED’er), blev identificeret. De kvindelige patienter, der viste utvetydige dermatologiske problemer, blev udskilt, og der blev foretaget en korrelation med tidligere behandling. Som det vigtigste inklusionskriterium blev tilstedeværelsen af PHT som den eneste forårsagende faktor for klyngen af dermatologiske bivirkninger identificeret sammen med en omhyggelig vurdering af de kliniske fund af et tværfagligt team.

RESULTATER

Af de 283 patienter, der brugte AED’er, var 61 kvindelige PHT-brugere i mono- eller polyterapi, i en dosis fra 100 til 300 mg dagligt. Gennemsnitlig tid med PHT-brug før den første vurdering var 3 år og 7 måneder. Gennemsnitsalderen var 32 år (14 til 56). Størstedelen af stikprøven, 52,46 % (32 patienter), udviste bizarre ansigtstræk i et spektrum af sværhedsgrad. I det væsentlige var de en kombination af akne, hirsutisme og tandkødshyperplasi (fig. 1). Halitosis sekundært til tandkødsblødning var bemærkelsesværdig i langt størstedelen af denne gruppe.

DISCUSSION

I første omgang vil vi gerne understrege, at vi er enige i, at PHT er et vigtigt og tilgængeligt antiepileptisk lægemiddel. Faktisk plejer vi at ordinere PHT som førstevalgsmedicin til mange patienter, der lider af epilepsi, på MCE. Desværre er der ingen sikker side, da listen over bivirkninger af PHT, som alle andre AED, er mangfoldig. Den forkrøblende kombination af hirsutisme og grovhed i ansigtet med fortykkelse af det subkutane væv er blevet rapporteret som almindelige langtidskomplikationer ved brug af PHT. Der er også en tendens til, at GH er forbundet med høje serumniveauer af lægemidlet og behandlingsvarigheden9. Det var dog bemærkelsesværdigt at se meget få rapporter om dette vigtige emne. I vores undersøgelse viste f.eks. mere end 50 % af de kvindelige epileptiske brugere uønskede træk som en beklagelig konsekvens af behandlingen. I modsætning til de ændringer, der ofte ses, vendte disse ubehagelige bivirkninger ikke tilbage til det normale og holdt patienterne med dette livslange ar. Og nu skal disse i forvejen stigmatiserede patienter ikke blot leve med unormale fænomener i deres hjerne, men også med disse iatrogene og socialt begrænsende bivirkninger. Mange af de uheldige patienter viste et “grimt udseende”, som vi definerede som rasputinian facies. De fleste af dem forsøgte forgæves at bevare et charmerende feminint udseende, med endeløse barberinger som følge af det groft deformerede behårede ansigt. Det mærkelige udseende blev skabt af grove ansigtstræk, hvor GH var en klar årsag til flere blødningsepisoder udløst af tygning eller tandbørstning. Således blev halitosis en naturlig aroma, som de fleste af disse patienter udviste. Det var også noget surrealistisk at bemærke, at ingen, herunder læger, havde været opmærksomme på disse symptomer. En betydelig del af disse personer blev udsat for kroniske og enormt dyre psykologiske, tandlæge- og dermatologiske behandlinger, hvilket vidner om en stor del af vores herskende uvidenhed og deraf følgende manglende evne til at erkende en så indlysende ætiologi. Måske er epilepsi stadig for mange læger, patienter og deres pårørende blevet identificeret som en frygtelig livstilstand. Derfor bliver disse vulgære bivirkninger normalt negligeret eller fejlfortolket som en slags naturlig hyldest, som epileptiske patienter må betale for at blive fri for anfald10.

Sammenhængen mellem disse kosmetiske virkninger og den manglende viden om epilepsi gjorde det psykologiske sceneri blandt patienter med epilepsi og deres interaktion i samfundet endnu værre. Den medicinske og sociale betydning, der tillægges disse ændringer, er forskellig fra sted til sted, og lægerne er tilbøjelige til at være opmærksomme eller ikke opmærksomme på disse bivirkninger afhængigt af det miljø, de er vokset op i og har lært deres medicinske færdigheder. Vi kan derfor ikke forvente, at læger fra forskellige slægter har den samme holdning og mening i en sådan situation.

Finally, our readers should noticed that as brazilians we belong to latin tribe, where good look is important to get active social life. Måske repræsenterer dette aspekt den forudindtagede side af vores undersøgelse. Vi har dog mistanke om, at kunstig grimhed ikke hjælper mennesker med epilepsi til at få bedre livskvalitet, uanset hvilket samfund de lever i. Af disse grunde mener vi, at PHT, undtagen i nødstilfælde, ikke bør anvendes som den første mulighed i behandlingen af kvindelige epileptiske patienter, fordi de dermatologiske bivirkninger normalt er mere socialt handicappende end det epileptiske syndrom i sig selv.

1. Treiman DM. Efficacy and safety of antiepileptic drugs: a review of controlled trials. Epilepsia 1987;28(Suppl 3):S1-S8.

2. Fontana A, Sauter R, Grob PJ. IgA-mangelepilepsi og hydantoin-medicinering. Lancet 1976;2:228-231.

3. Poppell TD, Kelling SD, Kelling SD, Collins JF, Hassel TM. Effekt af folinsyre på recidiv af phenytoininduceret gingival overvækst efter gengivektomi. J Clin Periodontol 1991;18:134-139.

4. Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO. Indflydelse af phenytoin på cytoplasmatisk frit Ca+ niveau i humane gingival fibroblaster. Scand J Dent Res 1991;99:310-315.

5. Dahllöf G, Preber H, Eliasson S, et al. Parodontal tilstand hos voksne epileptikere, der langtidsbehandles med phenytoin eller carbamazepin. Epilepsia 1993;34:960-964.

6. Reynolds EH. Kronisk antiepileptisk toksicitet: en gennemgang. Epilepsia 1975;16:319-352.

7. Trevisol-Bittencourt PC, Pozzi CM, Becker N, Sander JWAS. Epilepsia em uma instituição psiquiátrica. Arq Neuropsiquiatr 1990;48:261-269.

8. Kerr WC: Phenytoin: reevaluering nødvendig (brev). Med J Aust 1975;13:2:918.

9. Perlik F, Kolinova M, Zvarova J, Patzelova V. Phenytoin som en risikofaktor for gingival hyperplasi. Ther Drug Mon 1995;17;17:445-448.

10. Trevisol-Bittencourt PC, Silva VR. Alternativ medicin hos patienter med epilepsi i Santa Catarina i det sydlige Brasilien. Epicadec News 1998;12:12-16.