Byen Panama, grundlagt den 15. august 1519 af Pedrarias Dávila, er det vigtigste kulturelle og økonomiske centrum i landet, med en intens finansiel aktivitet og et internationalt bankcenter. Panamakanalen og turismen er begge bemærkelsesværdige indtægtskilder for byens økonomi, som har et tropisk klima sammen med naturparker og andre attraktive seværdigheder. Dens brede kulturelle og gastronomiske tilbud resulterede i, at den blev valgt som Amerikas kulturhovedstad i 2003. Panamá indtog den 93. plads på verdensplan og den 3. i regionen blandt de byer med den bedste livskvalitet i 2010.

Panamá er en multikulturel by fuld af kontraster, der tilbyder mere end et tvunget besøg på Panamakanalen. Byens gamle kvarter eller Casco Antiguo er en malerisk labyrint af koloniale kirker, pladser og paladser, og kun 25 kilometer væk ligger Soberanía National Park, et perfekt sted for udflugter og fuglekiggeri.

De fleste af de vigtigste monumenter og historiske bygninger ligger i centrum, kendt som Casco Viejo eller Casco Antiguo. Dette sted er hjemsted for præsidentpaladset, boutiquehoteller og flere nationale og internationale gastronomiske muligheder. Panamá City er berømt for sit spændende natteliv, som finder sted i tre hovedsektorer af byen: i det kommercielle distrikt (Bella Vista, El Cangrejo, Calle 50 osv.); Casco Viejo, den historiske spanske koloniale sektor af byen; og den spektakulære Amador Causeway, som forbinder tre øer i Panamabugten med udsigt over havet og skyskrabere dag og nat.

Casco Antiguo, den næstvigtigste turistattraktion (efter Panamakanalen), er perfekt til at gå. Den er forbundet med Cinta Costera, en udstrakt vej, som er en favorit blandt løbere, gående og cyklister, der ønsker at motionere, mens de nyder udsigten over havet.