2.8 Fænotypevariation af FEO, PDB2, ESH, PEBD og JPD2

Hvorfor FEO(Am)16 er mildere end FEO(Ger)17,18 og FEO(NI)20-25 på trods af en identisk duplikation i TNFRSF11A3, der koder for RANK, er fortsat uklart. Måske har større eksponering for sollys, D-vitaminniveauer eller kalciumindtagelse gennem kosten mindsket alvorligheden af FEO(Am). Der kunne også være tale om forskellige tandpleje eller farmakologiske interventioner. Signifikant kønsindflydelse eller konditionering med venstre-højre-dominans, hvor osteolyse forekommer, blev ikke observeret i FEO(Am).16 Traumer, illustreret ved ortodontose, der aktiverer OC’er til at fjerne knogle, så tænderne kan bevæge sig, ansporer imidlertid måske den osteolytiske/ekspansive sygdom (se senere).

I PDB er marvemikromiljøet særligt osteoklastogen.46 Paramyxovirusinfektion er blevet undersøgt som en patogenetisk faktor (kapitel 25).9,46 Faktisk indeholder OC’er i FEO(NI) nukleare inklusioner, der anses for at ligne PDB. PDB-lignende nukleare inklusioner blev imidlertid kun identificeret i 1 ud af 12 OC’er i den lytiske læsion, der blev undersøgt hos en FEO(Am)-patient.16 To andre FEO(Am)-patienter, der blev undersøgt ved elektronmikroskopi, havde ingen OC-inklusioner. Måske har forskellen i sværhedsgrad mellem FEO(Am)16 og FEO(NI) eller FEO(Ger) at gøre med tidligere virusinfektioner. Der er ikke blevet søgt efter nukleare inklusioner i PDB2, ESH, PEBD eller JPD2. Ikke desto mindre illustrerer FEO, hvordan fokale skeletlæsioner kan være et vigtigt fund i en Mendelsk metabolisk knoglesygdom.

Den dårlige reparation uden osteosklerose eller hyperostose under osteolytisk ekspansion af en hel lang knogle i FEO sammenlignet med PDB er ikke forstået. Selv om alle knogler ikke er lige påvirket i FEO, tyder omfattende vævet knogle på, at RANK-mutationen på en eller anden måde kompromitterer OB’er såvel som OC’er. Når osteolysen har haft sin gang i FEO, bliver den udvidede knogle fedtfyldt, måske fordi forstadier til mesenkymale stamceller differentieres til adipocytter og ikke til OB’er.16 Forståeligt nok reagerer avancerede læsioner derfor ikke på antiresorptiv behandling.16

Den medicinske historie hos en FEO(Am)-patient tydede på, at graviditet (et tidspunkt, hvor skeletomsætningen accelererer) kan forværre den osteolytiske sygdom.16

Desuden oplevede moderen med ESH hypercalcæmi under amning.41 I forlængelse heraf fortjener virkningerne af p-piller eller hormonbehandling på FEO-skelettet at blive undersøgt.

Måske forklarer traumer til dels den fokale karakter af de osteolytiske læsioner, der ses i større lange knogler og tanddestruktion hos FEO, og også de udvidede phalanges hos PDB2 og ESH. Faktisk er det blevet postuleret, at traumer kan initiere osteolytiske læsioner i klassisk PDB.47,48 Flere personer med FEO(Am) gav historier, der stemmer overens med denne mulighed.16 Det kan være, at makroskopiske eller mikroskopiske frakturer i FEO initierer skeletreparation, der bliver forstyrret på grund af overdrevent antal og virkning af OC’er. Osteolyse kan derefter udvikle sig ukontrolleret, indtil hele knoglen er involveret, som i PDB.9,47,48 Faktisk omfatter beviser, der taler for traumer i patogenesen for lysis af hårde væv i FEO, det bemærkelsesværdige tandtab, der opstod hos en ung mand med FEO(Am), som påbegyndte ortodontose som 11-årig.16 Kun han blandt sine slægtninge led et markant tandtab. Bracing flytter tænderne ved at aktivere OC’er i alveolarknoglen. I modsætning hertil var IER og tandødelæggelse almindeligt for år tilbage hos FEO(NI) og kan derfor næppe forklares med ortodontisk traume. Desuden havde flere personer iliac crest biopsier for FEO(Am) og udviklede ikke osteolytiske læsioner.16 Ikke desto mindre synes det fornuftigt at undgå traumer og ortodonti (medmindre der måske er farmakologisk kontrol af lidelsen) for FEO, PDB2, ESH, PEBD og JPD2.

FEO varierer betydeligt i “penetrans (udtryk)” fra patient til patient og fra familie til familie med 84dup18-mutationen. Blandt de første rapporterede slægter manifesterede FEO(Ger)17,18 og FEO(NI)20-27 alvorlig polyostotisk osteolytisk/ekspanil sygdom og undertiden osteosarkomatøs degeneration. I modsætning hertil udviklede de med FEO(Am) kun monoostotisk sygdom, havde sjældent alvorlige tandproblemer, og der blev ikke rapporteret om knoglemaligniteter.16 Det er vigtigt, at Hughes et al.3 ved hjælp af haplotypeanalyse bekræftede, at disse tre første rapporterede FEO-slægter ikke var beslægtede, hvilket bidrager til at forklare, hvordan der kunne være interfamiliære variationer. Forskelle mellem berørte individer og slægter på trods af identiske RANK-mutationer vil sandsynligvis også afspejle yderligere genetiske, epigenetiske, miljømæssige osv. faktorer. FEO(Sp) viste, at osteolytisk/ekspansiv knoglesygdom kunne være ualmindelig hos FEO, med døvhed som den mest udbredte komplikation.30 Måske har calcium- og D-vitamintilstrækkelighed hos FEO(Am) og FEO(Sp) hjulpet med at holde parathyreoideahormon tilbage fra yderligere at opildne FEO OC’erne til et eventuelt “oprør”.16 I 2011 gennemgik van Hul49 nogle af de genetiske modifikatorer af monogene knoglesygdomme, som vi nu studerer hos FEO. Indtil videre ville de duplikationer, der er dokumenteret for at forårsage konstitutiv aktivering af RANK, føre til fire, fem, seks og ni aminosyreforlængelser af signalpeptidet i RANK. Det er bemærkelsesværdigt, at disse forskellige duplikationer tilsyneladende forårsager forskellige dentoosseøse fænotyper, der i øjeblikket betragtes som separate enheder. PDB2 og ESH adskiller sig fra FEO dels ved deres fravær af fokal osteolytisk/ekspansiv sygdom i større lange knogler (de manifesterer dette i stedet i små rørformede knogler i fingrene), og ved deres episodiske hyperkalcæmi.11,37,41 Til gengæld adskiller PDB2 sig fra ESH, fordi de radiologiske fund af PDB2 i voksenalderen ligner klassisk polyostotisk PDB (men med usædvanlig osteosklerose i overkæben og udvidet underkæbe),37,38 hvorimod ESH udmærker sig ved en generaliseret skeletforstyrrelse med hyperostose og osteosklerose.11 PEBD forårsager diffust skallelignende knogler.8 JPD2 minder mere om ESH og JPD.13 Derfor betragtes FEO, PDB2, ESH, PEBD og JPD2 i øjeblikket som alleliske (faktisk “exoniske”) lidelser af TNFRSF11A gain-of-function.