Indledning

Diabetiske fodsår (DFU) er en komplikation af diabetes mellitus forårsaget af ydre eller indre traumer, der er forbundet med forskellige stadier af diabetisk neuropati og perifer vaskulær sygdom.1

Den mest alvorlige konsekvens af DFU’er er større eller mindre amputation.2 Major amputation er blevet relateret til et dramatisk tab af forventet levetid for disse patienter, hvilket giver dem risiko for højere dødelighed end tyktarms-, prostata- og brystkræft eller Hodgkins sygdom.3

De hyppigste årsager til amputation hos patienter med DFU’er er iskæmi og infektion.4 Diabetisk fodinfektion (DFI) er fortsat den hyppigste diabetiske komplikation, der påvirker 60 % af DFU’erne, undertiden kræver hospitalsindlæggelse og er den mest almindelige udløsende begivenhed, der fører til amputationer.5-7

Håndtering af infektion kræver omhyggelig opmærksomhed for at få en korrekt og tidlig diagnose af tilstanden, indhente passende prøver til dyrkning, omhyggeligt vælge empirisk og derefter definitiv antimikrobiel behandling, hurtigt afgøre, hvornår kirurgiske indgreb er nødvendige, og yde alle andre nødvendige former for sårpleje.4

Osteomyelitis (OM) er den hyppigste infektion i DFU’er, forekommer i >20 % af moderate infektioner og 50-60 % af alvorlige infektioner og er forbundet med høje amputationsprocenter.8

Diabetisk fod OM (DFO) involverer typisk forfoden (det mest almindelige sted for DFU’er) og udvikler sig ved sammenhængende spredning fra overliggende blødt væv og penetration gennem kortikal knogle og ind i marvhulen.9

Traditionelt er DFO blevet betragtet som en kompleks og vanskelig at behandle infektion med en høj tilbagefaldsrate10 og er et af de mest kontroversielle spørgsmål ved behandling af diabetisk fodsyndrom.11

På trods af denne komplikations alvor findes der desværre ingen vedtagne retningslinjer for behandling af DFO, og dette er et af de mest kontroversielle og udfordrende problemer inden for området. Den internationale arbejdsgruppe om den diabetiske fod erkendte, at DFO var et område, hvor der var behov for retningslinjer for diagnose og behandling (som kunne ændres i overensstemmelse med tilgængeligheden af lokale tjenester og ressourcer i forskellige centre og samfund).11,12

DFO udgør en udfordring i både diagnostiske og terapeutiske aspekter, og mange konsekvenser af tilstanden er relateret til sen diagnose, forsinket henvisning eller dårligt indiceret behandling.

Denne gennemgang havde til formål at analysere evidensen om håndtering af DFO og at diskutere forskellige muligheder, udfordringer og behov vedrørende dette spørgsmål.

Metoder

Der blev foretaget en narrativ revision af evidensen med fokus på behandlingsmulighederne for medicinsk behandling (type, vej og varighed af antibiotika), kirurgisk behandling og coadjuverende behandling af DFO.

Søgestrategi

PubMed, Cochrane Library og Web of Science blev gennemsøgt i december 2018 for retrospektive og prospektive studier og randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er) offentliggjort fra januar 2008 til december 2018. Der blev søgt i databaserne ved hjælp af nøgleordene “management”, “diabetic foot”, “osteomyelitis” og “diabetic foot osteomyelitis”. Søgninger blev filtreret for undersøgelser offentliggjort på engelsk.

Udvælgelse af undersøgelser

To uafhængige reviewere screenede alle titler og abstracts for støtteberettigelse baseret på foruddefinerede inklusionskriterier (EGM og YGA). Hvis kriterierne for støtteberettigelse var uklare på baggrund af denne første screening, blev den fulde tekst indhentet med henblik på yderligere evaluering. En tredje reviewer løste uoverensstemmelser (JLM).

Vi inkluderede undersøgelser, der var offentliggjort på engelsk og spansk. Den undersøgte population i studierne blev defineret som personer med diagnoser af DFO. Vi begrænsede vores gennemgang fra interventioner til terapeutiske modaliteter, idet vi udelukkede diagnostiske, forebyggende eller uddannelsesmæssige interventioner. Vi begrænsede ikke behandlingsmiljøet i de inkluderede undersøgelser. Referencelisterne for alle de fundne undersøgelser blev krydstjekket for yderligere rapporter. Resuméer af alle undersøgelser blev gennemgået for at udelukke artikler, der opfyldte vores udelukkelseskriterier. Der blev foretaget fuldtekstgennemgange for at afgøre, om de resterende undersøgelser opfyldte inklusionskriterierne.

Udelukkelseskriterier var uoriginale artikler, herunder breve eller kommentarer, case-serier og undersøgelser uden tilgængelige data til analyse. Derudover blev referencerne til narrative og systematiske oversigter gennemgået for yderligere artikler.

I alt 194 poster blev oprindeligt identificeret ved litteratursøgningen. Ved afslutningen af screeningsprocessen opfyldte 24 undersøgelser inklusionskriterierne. Fordelingen af studierne var medicinsk behandling (n=9), kirurgisk behandling (n=9), medicinsk og kirurgisk behandling (n=3) og adjuverende behandlinger (n=3; figur 1).

Figur 1 Flow af studier gennem gennem gennemgangen.

Diabetic foot osteomyelitis-treatment options: evidence analysis

Medicinsk behandling

Litteraturen viser, at den traditionelle behandling af DFO har været resektion af nekrotisk og inficeret knogle. Der var dog nogle undersøgelser, der påviste de højeste remissionsrater, når patienter med DFO udelukkende blev behandlet med antibiotika. Den største begrænsning for støtte til denne behandlingsmulighed er sandsynligvis, at disse undersøgelser13,14 var retrospektive og ikke omfattede tilstrækkelig opfølgning efter behandlingen (mindst 12 måneder) til at opdage episoder af ny DFO og/eller tilbagevendende ulceration. I dag er der en stigende tendens til ikke-kirurgisk behandling af DFO.15

I henhold til de mest anerkendte retningslinjer4,16 er der konsensus om, hvornår ikke-kirurgisk behandling kan forsøges først og fremmest. Disse kriterier er:

• Der er ingen vedvarende sepsis i forbindelse med DFO.
• Patienten kan modtage og tåle passende antibiotikabehandling.
• Graden af knogledestruktion har ikke forårsaget uoprettelig kompromittering af fodmekanikken.
• Patienten foretrækker at undgå kirurgi.
• Patientens komorbiditeter giver høj risiko for kirurgi.
• Der er ingen kontraindikationer for langvarig antibiotikabehandling.
• Kirurgi er ellers ikke påkrævet ved tilstødende bløddelsinfektion eller nekrose.
• Infektionen er begrænset til små forfodslæsioner, der let kan aflastes.
• Patienterne har en god vaskulær status, der muliggør lægemiddelspredning og vævstilgængelighed.
• Ingen tilstrækkeligt kvalificeret kirurg er til rådighed.
• Operationsrum og andre kirurgiske faciliteter er ikke til rådighed.
• Kostprisen for kirurgi forhindrer patienten i at gennemgå operationen.

De vigtigste fordele ved medicinsk behandling af DFO er fraværet af biomekaniske ændringer, der øger de tilbagevendende ulcerationsrater ved trykoverførsel til andre steder i foden, som kan forekomme efter kirurgiske indgreb,17 fraværet af tilgængelige ekspertkirurger eller nødvendige kirurgiske faciliteter,16 og en bedre omkostningseffektiv profil ved at reducere risikoen og hospitalsindlæggelsen i forbindelse med de kirurgiske indgreb. Det har dog begrænsninger, som omfatter risikoen for tilbagevendende infektioner på grund af tilbageværende inficeret knogle, risikoen for tilbagevendende sårdannelse på grund af vedvarende knogledeformitet ved FU’s oprindelse og toksicitet og bivirkninger i forbindelse med langvarig indgift af antibiotika, f.eks. udvikling af bakteriel resistens eller risiko for Clostridium difficile-sygdom.16,18-21

Den seneste litteratur bekræfter, at antibiotika er førstevalg i behandlingen, især fra små forfodslæsioner, der er lette at aflaste, og i tilfælde, hvor kirurgi fører til destabilisering af fodmekanikken;16,22 nogle forfodslæsioner, som f.eks. metatarsalområdet, har dog vist større risiko for komplikationer end andre forfodslæsioner.23

Baseret på undersøgelser, der har analyseret medicinsk behandling,18,22-30 er der påvist gode remissionsrater ->63,5 %-82,3 %23,25 – som kan antages at være et positivt respons på behandlingen. Der er dog problemer med at overføre til klinisk praksis på grund af manglende konsensus om varighed, administrationsvej og diagnostiske kriterier for knogleinfektion.

Næsten 80 % af de undersøgelser, der er baseret på medicinsk behandling af DFO, har været retrospektive, og der har kun været én RCT, som viste, at antibiotikabehandling uden kirurgi var effektiv for passende udvalgte patienter22 (Figur 2). Game og Jeffcoate25 gav de højeste remissionsrater for patienter med DFO, der blev behandlet med et bredspektret antibiotikaregime valgt empirisk. De kriterier, der blev anvendt til at definere remission, var patientens overlevelse med et intakt lem i 12 måneder efter, at lægen mente, at knogleinfektionen var udryddet, men uden at der var udført billeddannende undersøgelser til bekræftelse. Undersøgelser, der udførte mikrobiologisk knoglekultur for at fastlægge antibiotikaregimer ved hjælp af antibiogrammer, præsenterede DFO-remissionsrater på 64 %,28 72,8 %30 og 81,2 %.26 Forskellen mellem remissionsrater kunne være forbundet med de metoder, der blev anvendt til at opnå knogleprøver, dvs. ved hjælp af perkutan biopsi i den første undersøgelse og derefter knogledebridement af ulcus i de to andre undersøgelser. Generelt rapporterede de om en vellykket behandling uden kirurgisk behandling med remission i ca. to tredjedele af tilfældene.

Figur 2 Fordeling af remissionsrater for osteomyelitis i diabetisk fod med antibiotikabehandling.

Derudover har nogle undersøgelser undersøgt andre parametre, der er forbundet med gode DFO-resultater, som omfatter et fald i inflammatoriske biomarkører, såsom erythrocyt-sedimentationshastighed (ESR) og CRP,31-33 knogleremineralisering på almindelig radiografi og fuldstændig heling af eventuelle overliggende sår i blødt væv.9 Det er imidlertid vanskeligt at sammenligne disse undersøgelser på grund af variationen i protokollerne for antibiotikaordination og manglen på inflammatoriske markører eller radiologiske beviser til bekræftelse.

Hvordan man vælger antibiotika og administrationsvej

I mange år blev antibiotikabehandling af DFO administreret intravenøst i længere perioder.34

I de sidste par år har to litteraturgennemgange imidlertid ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel mellem oral og parenteral administration af antibiotika til behandling af OM, hvis bakterierne var følsomme over for det administrerede antibiotikum.35,36

På den anden side har interessante farmakokinetiske data vist, at de antibiotika, der opnår de højeste knogle:serumkoncentrationsforhold (dvs. fluoroquinoloner, sulfonamider, cykliner, makrolider, rifampicin, fusidinsyre og oxazolidinoner) også er dem med den højeste biotilgængelighed ved oral indgift af disse midler36 .

I en gennemgang udført i 201737 sagde Senneville et al., at det er logisk, at der gives fortrinsret til antibiotika, der udviser høj diffusion i knoglen (dvs. et knogle:blod-forhold >0.3) og har god oral biotilgængelighed (dvs. >90 %), på grund af den langvarige behandlingstid, der normalt anbefales i disse indstillinger, og den kroniske karakter af knogleinfektion, som man støder på hos patienter med DFO.

Vælgelsen af et antibiotikum til behandling af DFO bør begynde med udvælgelse af midler, der dækker de formodede patogener, der testes. Knoglekultur giver de mest nøjagtige mikrobiologiske oplysninger, og kirurgisk eller perkutan knoglebiopsi er den optimale metode til at opnå en prøve af ukontamineret knogle.37,38

Kombinationer af to agenser med høj oral tilgængelighed og knoglediffusion har vist sig at kunne behandle DFO. Rifampicin, fluorokinolon (ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin eller moxifloxacin) og β-lactam-fluorokinolon-kombinationer synes egnede til behandling af Staphylococcus-induceret og Gram-negativ DFO.28,39,40

Dette kan dog være begrænset på grund af risikoen for forekomst af bivirkninger, idet antibiotika er hepatotoksiske og nefrotoksiske hos patienter, der sandsynligvis har komorbiditeter, og som modtager flere behandlinger. Derfor skal vi tage hensyn til daglige doser og potentielle bivirkninger af antibiotika med tilfredsstillende oral biotilgængelighed og knoglediffusion til behandling af patienter med DFO.36,41

Duration af antibiotikaregime

Langvarig antibiotikabehandling har været sædvanlig i retrospektive undersøgelser og case-serier, der er offentliggjort om medicinsk behandling af DFO. Embil et al18 rapporterede en gennemsnitlig varighed af oral antimikrobiel behandling på 40±30 uger. Valabhji et al29 rapporterede en medianduration af antibiotika på 24 (12-48) uger.

I det sidste årti begyndte undersøgelser med bedre metodologisk design imidlertid at vise kortere antibiotikabehandlinger for DFO. I en retrospektiv undersøgelse beskrev Senneville et al en gennemsnitlig varighed af antibiotikabehandlingen på 11,5±4,21 uger. Game og Jeffcoate25 rapporterede en gennemsnitlig varighed af den indledende empiriske behandling med orale og intravenøse antibiotika på henholdsvis 61 dage (interval 3-349 dage) og 16 dage (interval 1-44 dage). I en undersøgelse af 77 patienter med mikrobiologiske resultater fra knoglebiopsi rapporterede Lesens et al26 , at 34 % modtog behandling i 6 uger, 36 % i 9 uger og 30 % i 12 uger eller mere. Alligevel tillader den metodologiske variabilitet mellem disse serier ikke en nem sammenligning, og der kan ikke drages konklusioner om perioden for antibiotikabehandling.

Derfor blev der i 2012 i en retningslinje fra Infectious Diseases Society of America4 fastsat anbefalede varigheder for antibiotikabehandling: kort varighed (2-5 dage), når en radikal resektion ikke efterlader et resterende inficeret væv, og forlænget behandling (≥4 uger), når der fortsat er en inficeret og/eller nekrotisk knogle.

Som sådan, efter forlængelse af antibiotikabehandling efter debridering i >6 uger og administration af en intravenøs behandling i mere end en uge, synes det sandsynligt, at den tilbageværende knogle i havet er vital; derfor kan den behandles hurtigere end knogler, der er inficeret med nekrose.

Kort tid senere offentliggjorde Tone et al42 det første forsøg, der sammenlignede 6 uger versus 12 uger med medicinsk behandling af DFO. Forfatterne udførte mikrobiologisk analyse af bakterieisolater og valgte et specifikt antibiotika-regime. Der var ingen signifikante forskelle i remissionsrater mellem grupperne (60 % versus 70 %, P=0,50), men betydeligt færre bivirkninger ved den kortere behandling. Det er blevet påvist, at antibiotikabehandling kan føre til nyresvigt hos mere end en fjerdedel af patienterne.43

Da begrebet DFO-remission er subjektivt, har Vouillarmet et al44 for nylig undersøgt nytten af single-foton-emissions-computertomografi (SPECT)/CT af hvide blodlegemer (WBC) som en prædiktiv markør for DFO-remission efter 6 ugers medicinsk behandling af patienter med DFO. Blandt de 45 patienter havde 51,1 % en negativ WBC SPECT/CT efter 6 ugers antibiotikabehandling. I løbet af 12 måneders opfølgning var der ikke noget tilbagefald hos nogen af patienterne med en negativ WBC SPECT/CT. I den samlede stikprøve var remissionsraten for DFO 84,4 %, og følsomheden af WBC SPECT/CT efter 12 uger til at forudsige remission var 100 %.

Sammenfattende er der et presserende behov for flere forsøg for at udvide resultaterne af det første og eneste offentliggjorte RCT,42 hvor et 6-ugers antibiotikaforløb ikke var ringere end et længere forløb, og for at bestemme antibiotikavarigheden i behandlingen af OM, når den er forbundet med infektion i bløddele. I betragtning af den høje recidivfrekvens, der er observeret hos patienter med DFO’er, synes det mere hensigtsmæssigt at betragte behandlingssucces som en remission af alle tegn på infektion, herunder billeddannelsesvurdering senest et år efter behandlingens ophør4,9 .

Nøglepunkter: Medicinsk behandling

Den antibiotiske behandlings varighed bør ikke overstige 6 uger.

Oral administration har vist mere vellykkede resultater end parenteral.

Medicinsk behandling, der udføres, skal så vidt muligt være baseret på de bakterier, der er identificeret under knogleprøvetagning (perkutan biopsi er den sikreste metode, men kræver professionel uddannelse).

Langvarig behandling med antibiotika kan være en begrænsning hos patienter med infektion forårsaget af komplicerede, antikoagulerede eller multiresistente bakterier.

Den verdensomspændende stigning i prævalensen af multiresistente bakterier kan påvirke valget af medicinsk behandling. Denne bekymring kan favorisere præference for knogleinficeret resektion af hensyn til patientens sikkerhed og færre komplikationer i den nærmeste fremtid.

Kirurgisk behandling

På trods af de offentliggjorte undersøgelser om effektiviteten af kirurgi ved OM, anbefalede den internationale arbejdsgruppe for den diabetiske fod retningslinjerne, at kirurgisk indgreb i tilfælde af OM ledsaget af spredt blødvævsinfektion, ødelagt blødvævshinde, progressiv knogledestruktion på røntgenbilleder eller knogle, der stikker ud gennem ulcuset, bør overvejes.9

I en konsensusudtalelse om den indledende diagnose og udvælgelse af patienter til kirurgisk behandling af diabetisk OM i forfoden blev der defineret nogle kriterier med en høj grad af enighed blandt forfatterne, som konkluderede, at kirurgisk behandling af DFO primært bør udføres under visse omstændigheder:

• DFO med systemisk toksicitet i forbindelse med infektion i blødt væv
• betydelig kortikal destruktion, osteolyse, makroskopisk knoglefragmentering (sequestration) eller nekrotisk knogle set på røntgenbillede
• synligt, kronisk eksponeret trabekulær knogle identificeret i et forfodssår
• åbent eller inficeret ledspalte
• proteser til hjerteklapper45

Kirurgi er afgørende hos patienter med DFI for at dræne pus, økonomisk resektere alt nekrotisk væv og drastisk reducere biofilm og dermed bakterier inkluderet indeni. Men selv om kirurgi kan være påkrævet akut til behandling af infektioner i blødt væv, er OM i den diabetiske fod imidlertid ikke i sig selv en grund til akut kirurgi elleramputation. De mest alvorlige og akutte komplikationer i forbindelse med DFO, såsom gangræn, septikæmi og septisk chok, er sekundære til infektioner i blødt væv og/eller nekrose af iskæmisk væv, snarere end til osteoartikulære infektioner.37

Den kirurgiske behandling af DFO har for nylig været baseret på konservativ kirurgi (CS) med det formål at undgå mindre og større amputationer.46,47 Fordelene ved kirurgi som behandling har længe været anset for væsentlige i behandlingen af DFO for at lette antibiotikaenes virkning og endda for at erstatte dem, når vi får dårlige resultater ved indgivelse af antibiotika alene. Andre faktorer, der skal tages i betragtning, er mikro- og makrovaskulære komplikationer, der kompromitterer blodforsyningen til inficeret væv i foden, og karakteristika ved inficeret knogle, der hovedsageligt påvirker den kortikale del af knoglen. Alle disse processer kan resultere i en nedsat effekt af antibiotika i disse områder. Desuden er intolerance over for visse antibiotika på grund af nyre- eller leversygdomme og tilstedeværelsen af resistente bakterier blevet beskrevet som potentielle indikationer for en kirurgisk tilgang til DFO. En anden fordel ved kirurgisk behandling baseret på CS kan være en reduktion af antibiotikabehandlingens varighed.46 Fordele, der er beskrevet i tidligere undersøgelser, har været lavere amputationsprocent, høj procentdel af redning af lemmer, lav risiko for recidiv gennem kirurgisk aflastning og udtagning af prøver til mikrobiologisk og histologisk analyse.48,49 På grund af disse fordele er kirurgisk behandling af nogle forfattere blevet betragtet som en primær mulighed.20,39,46,49-51

De vigtigste ulemper ved kirurgiske indgreb er mulig forekomst af et overførselssyndrom, hvor nye sår kan føre til en anden komplikation, herunder ny knogleinfektion, højere omkostninger, øget operativ komorbiditet og forekomst af en ustabil fod.17,46

De fleste undersøgelser, der har analyseret kirurgisk behandling af OM, fastslog forskellige resultater med hensyn til remission, tilbagevendende ulceration, nye episoder af OM, større eller mindre amputationer og død, men der har været få undersøgelser med langtidsopfølgning og endnu færre, der har sammenlignet begge behandlinger prospektivt. Det er blevet vist, at CS-resultater i høj grad er relateret til tilstedeværelsen af iskæmi eller bløddelsinfektioner.52

Der har været flere undersøgelser og forskellige resultater med hensyn til recidivfrekvens og tilbagevendende ulceration. Aragón-Sánchez et al. offentliggjorde en prospektiv undersøgelse for at bestemme disse og opnåede en rate på henholdsvis 4,6 % og 43 % for de beskrevne resultater. Med hensyn til amputations- og mortalitetsrater opnåede samme undersøgelse rater på 39,5 % for mindre amputationer, 1,2 % for større amputationer og 13 % under opfølgningen.52 En anden prospektiv undersøgelse opnåede en recidiv-ulcerationsrate på 41 % og viste, at den første metatarsale knogle har den højeste risiko for recidiverende ulceration.17

En af de komplikationer, der kan opstå efter operationen, er residual OM, og resultatet heraf er blevet analyseret i flere undersøgelser. Atway et al53 opnåede en rate på 40,7 % af residual OM; i en anden undersøgelse var dette dog lavere – 16,9 %.52

Andre undersøgelser har fundet, at en aggressiv kirurgisk tilgang mod FI, herunder OM, hos indlagte diabetespatienter var forbundet med en rate på 13 % af amputation over anklen.54

En af de prognostiske faktorer for kirurgisk behandling af DFO er tilstedeværelsen af iskæmi, nekrose eller bløddelsinfektion.50 Fuji et al foreslog en passende kirurgisk behandling af diabetisk OM i forfoden, der involverer iskæmi eller moderat-svær blødvævsinfektion, og helingsraten for patienter med iskæmisk involvering var 86,6 %, og der blev ikke observeret OM-recidiv.55

Valg af den rette kirurgiske teknik til DFO

Nogle undersøgelser har konkluderet, at CS uden lokal eller højgravid amputation er vellykket i næsten halvdelen af tilfældene af DFO.50

Valg af forskellige kirurgiske muligheder afhænger nogle gange af kirurgens færdigheder, når han arbejder i tværfaglige teams. Der er blevet givet et eksempel på kirurgiske teknikker til resektion af knogleinfektion fra forfoden, samtidig med at man undgår amputationer. Den endelige rolle af sådanne procedurer skal evalueres i prospektive forsøg, som udføres af erfarne diabetiske fodteams.47 Mange undersøgelser har konkluderet, at begrænset kirurgi (resektion af inficeret og nekrotisk knogle uden amputation) kombineret med antibiotikabehandling kan være den mest hensigtsmæssige behandling.49,56,57

En anden undersøgelse, der fastlagde forekomsten af komplikationer forbundet med primær lukning i forbindelse med kirurgiske procedurer udført for DFO sammenlignet med dem, der er helet ved sekundær intention, konkluderede, at primær kirurgisk lukning ikke var forbundet med flere komplikationer.58

Med hensyn til kirurgiske teknikker har en anden nyere undersøgelse evalueret genopretningstiden og udviklingen af komplikationer i den dorsale og plantare tilgang til metatarsalhovedresektioner hos patienter med DFU kompliceret med OM. Begge tilgange gav lignende helbredelsestider; patienter, der gennemgik en dorsal tilgang, udviklede dog flere postoperative komplikationer end patienter, der gennemgik en plantar tilgang.59

Nøglepunkter: kirurgisk behandling

Retningslinjerne anbefaler, at kirurgisk indgreb bør anbefales i tilfælde af OM ledsaget af spredt blødtvævsinfektion, ødelagt blødtvævshinde, progressiv knogledestruktion på røntgenbilleder eller knogle, der stikker ud gennem ulcuset.

Kirurgisk behandling har længe været anset for væsentlig i behandlingen af DFO for at lette virkningen af antibiotika.

CS i behandlingen af DFO er indiceret for at undgå mindre og større amputationer.

De vigtigste ulemper ved kirurgiske indgreb er tilbagevendende ulceration, højere omkostninger, øget operativ komorbiditet og forekomst af en ustabil fod.

Valg af forskellige kirurgiske muligheder afhænger undertiden af kirurgens færdigheder, når han arbejder i tværfaglige teams.

Kirurgisk versus medicinsk behandling af DFO

Der har været få undersøgelser til at analysere medicinsk behandling versus kirurgisk behandling, som har fået lidt opmærksomhed.

Van et al sammenlignede resultaterne for patienter med DFO, der blev behandlet medicinsk eller kirurgisk. Kirurgiske patienter gennemgik CS associeret med antibiotika, mens medicinske patienter kun modtog antibiotika46. CS bidrog til en stigning i helingsgraden af FU’er med OM sammenlignet med medicinsk behandling alene.

I en undersøgelse af patienter fra fire centre i Frankrig og Spanien sammenlignede Lesens et al. resultaterne af patienter med knoglekulturbevist Staphylococcusaureus DFO, som blev behandlet medicinsk (kun antibiotikabehandling, bortset fra debridering af blødt væv ved sengekanten) eller kirurgisk (operativ behandling kombineret med langvarig antibiotikabehandling). Resultaterne var ens for de to grupper: gunstige hos 80 % i den kirurgiske gruppe og 87 % i den medicinske gruppe.60

I en anden retrospektiv undersøgelse med 147 DFO-patienter fandt Game og Jeffcoate, at 113 patienter, der blev behandlet med antibiotikabehandling alene, gennemgik en amputation af et lem (større amputation hos seks patienter og mindre amputation hos 28), og remissionsraten var ens i både den kirurgiske og medicinske gruppe (78.6 % og 82,3 %).61

Tan et al rapporterede en lavere rate af amputation over anklen hos patienter, der gennemgik debridering eller lokal begrænset amputation, end hos patienter, der blev behandlet med antibiotikabehandling alene, med kortere hospitalsophold.54

Den første randomiserede kliniske undersøgelse, der prospektivt sammenlignede resultaterne af patienter, der blev behandlet med medicinske versus kirurgiske tilgange til DFO, blev foretaget i 2014 og rapporterede resultaterne af en prospektiv undersøgelse, der havde til formål at sammenligne resultaterne af patienter med DFO, der blev behandlet med antibiotika alene, med patienter, der gennemgik CS. Ved afslutningen af en 12 ugers opfølgning efter behandlingen opnåede 18 patienter (75 %) primær helbredelse i den medicinske gruppe mod 19 patienter (86,3 %) i den kirurgiske gruppe (P = 0,33). Der blev ikke fundet nogen forskel mellem de to grupper med hensyn til tid til heling (7 versus 6 uger) eller mindre amputationer (P=0,336). Forfatterne konkluderede, at antibiotika og kirurgisk behandling har lignende resultater med hensyn til helingsrater, tid til heling og komplikationer på kort sigt hos patienter med neuropatiske forfodssår kompliceret af OM uden iskæmi eller nekrotiserende blødtvævsinfektioner.22

I tabel 1 er de vigtigste beslutningskriterier for medicinske versus kirurgiske tilgange blevet opsummeret.

Tabel 1 Kriterier for valg af primært antibiotiske eller kirurgiske tilgange til diabetisk fodosteomyelitis

En prospektiv kohorteundersøgelse af effekten af kombineret kirurgisk og medicinsk behandling hos patienter med OM, der primært involverer forfoden, konkluderede, at kombineret kirurgisk og medicinsk behandling af DFO kan opnå acceptable lemmer-salvage rates og reducere tiden til heling, varigheden af antibiotikabehandling og sårtilbagefaldsraten.62

Det kan konkluderes, at ekspertudtalelser og retrospektive undersøgelser med lav evidens ofte bestemmer, hvordan patienterne behandles, hvilket ikke giver mulighed for en klar og standardiseret konsensus om behandlingen.63

Trods eksistensen af offentliggjorte retningslinjer kan tilgangen til behandlingen variere meget,64,65 og forskellige fagfolk har forskellige synspunkter om valg af antibiotika, indgiftsvej og -varighed og sted for operation.66

Adjuvante terapier

Der er til dato ikke tilstrækkelige data til at påvise effektiviteten af forskellige adjuvante terapeutiske metoder, såsom granulocytvækstfaktorer, hyperbar oxygenbehandling og lokale systemer til afgivelse af antibiotika, til behandling af DFO.67-72

Det alvorlige problem med resistens over for positive patogener og manglen på nye antimikrobielle midler er de største udfordringer i behandlingen af disse patienter. Som en løsning på dette problem har mange valgt lokale systemer til afgivelse af antibiotika.73-76

I teorien er de vigtigste fordele ved lokale systemer til afgivelse af antibiotika højere niveauer af antibiotikakoncentration i det berørte område, farmakokinetiske fordele, evne til at overvinde muligheden for resistente patogener og i tilfælde af bionedbrydeligt materiale, undgåelse af yderligere kirurgiske procedurer. Erfaringerne med DFO har imidlertid været begrænset til caserapporter og -serier, og der findes ingen data, som kan bruges til at sammenligne denne behandling med standardmedicinsk behandling. Derfor kan vi på nuværende tidspunkt ikke give nogen specifikke anbefalinger om indikationer eller anvendelsestidspunkter for denne behandling.77

Den seneste gennemgang af lokale antibiotikaafgivelsessystemer78 konkluderede, at de udgør en lovende farmaceutisk mulighed til behandling af DFO’er. Der er behov for veludformede randomiserede kliniske forsøg for at fastslå deres effektivitet og definere rammerne for deres anvendelse. I øjeblikket er den rolle, som lokale systemer til afgivelse af antibiotika spiller i behandlingen af DFIs, begrænset og ligger uden for rutinemæssig praksis.

Diskussion

Både medicinske og kirurgiske muligheder har vist sig at være effektive i behandlingen af OM.21,22,28,37,60,66 Der er dog også nogle kriterier, hvor der er konsensus om, hvilken der ville være den bedste indledende behandling afhængigt af patientens karakteristika. På den måde er både præsentation og kliniske karakteristika forskellige, når OM er forbundet med bløddelsinfektion eller iskæmi,9 og dermed også behandlingen. Derfor kunne den første konklusion være, at der ikke findes en enkelt behandling for DFO, fordi det ikke er en enkelt sygdom, og fordi dens sammenhæng med infektion i blødt væv, iskæmi, placering og patientkarakteristika bestemmer resultatet, uanset behandlingsmulighederne.

Efter analyse af litteraturen kan vi sige, at der er konsensus om, hvornår kirurgisk eller medicinsk behandling vil være den første mulighed ved behandling af DFO.9,16,22,37

Når vi behandler DFO medicinsk, er det imidlertid nødvendigt at sikre et godt antibiotikavalg med god biotilgængelighed og korrekt behandlingsvarighed afhængigt af patientens og infektionens karakteristika,37 vurdere doseringen,36 da antibiotikabehandling i mangel af knogleresektionsterapier bør være mindst 6 uger,4,42 hvilket er hvad litteraturen angiver, og i så fald vil varighed og posologi være styret af patientens karakteristika og komorbiditeter. Hos patienter med nyresygdom skal doseringen af antibiotika justeres fra bakteriedræbende til bakteriostatisk, hvilket påvirker antibiotikaets effektivitet.

En anden barriere for medicinsk behandling af OM er det præcise tidspunkt, hvornår antibiotikabehandlingen skal afbrydes. Den 6 ugers referencemargen, der er indsamlet i litteraturen, er baseret på en enkelt undersøgelse.42 Den synes ikke stærk nok til at understøtte en universel anbefaling. Der kan være patienter, hos hvem antibiotikabehandlingen skal forlænges, men vi har stadig ikke svaret om dens varighed.

En anden vigtig begrænsning med hensyn til medicinsk behandling af DFO er vanskeligheden ved at få en knogleprøve til mikrobiologisk dyrkning, da der er begrænsninger i forbindelse med at få kulturprøver. Der er uoverensstemmelser med hensyn til den bedste måde at fremskaffe prøven på. Anbefalinger i litteraturen om perkutan knoglebiopsi er også baseret på erfaringerne fra en enkelt gruppe.79 Bemærk, at disse procedurer er vanskelige at udføre på grund af uddannelsesmæssige begrænsninger for fagfolk, instrumenter og faciliteter (såsom ressourcer som en operationsstue).26,80 På den måde bliver antibiotikabehandling nogle gange – især i primærsektoren, hvor det ville være begrænset at opnå knoglekulturer og endnu mere perkutane kulturer – vejledt i blinde, hvilket også begrænser begyndelsen af denne behandling. Det er vigtigt at fremhæve, at der er opnået bedre resultater af DFO med antibiotika i undersøgelser, hvor antibiotikavalget er sket på baggrund af knoglekultur; disse resultater kan derfor ikke ekstrapoleres til daglig praksis, når patienterne behandles medicinsk, men uden knoglekulturbekræftelse.

Et andet problem er, at den type DFO, der primært bør behandles med antibiotika, har en kronisk karakterprofil og kunne behandles i ambulante omgivelser (primær pleje og kommunalt regi), hvor patienterne ikke har adgang til en ekspert i infektionssygdomme, f.eks. en specialist i infektionssygdomme eller en speciallæge i intern medicin.

At være sikker på, at DFO er udelukket, er et andet problem, når patienter udelukkende behandles med antibiotika. En undersøgelse har vist, at selv når der foretages en kirurgisk knogleresektion, forbliver >40% af patienterne inficeret ved knoglegrænserne;17 derfor kan vi efter et regime med medicinsk behandling ikke være sikre på, hvor stor en procentdel af restinfektioner vi ville have efter 6 ugers behandling, der anbefales i litteraturen. Sandsynligvis er spørgsmålet: Har vi nogen inflammatorisk markør, der kan indikere DFO-remission? Reduktion af inflammatoriske kliniske tegn kan ikke være relateret til opløsning af DFO, især ikke i kronisk OM, som er en af hovedindikationerne for medicinsk behandling. Desuden kan nogle inflammatoriske markører, såsom CRP, ESR og procalcitonin, være relateret til inflammatoriske reaktioner og ikke rigtig med knogleheling. Kun normalisering af ESR har vist en potentiel sammenhæng med remission af DFO.22

Det er vigtigt at tage i betragtning, at når vi behandler patienter med DFO udelukkende med antibiotika, bør patienterne overvåges nøje med opfølgning for at identificere tidlige komplikationer, som de kan udvikle i løbet af behandlingen, og have et klart billede af, hvornår og hvor patienten skal henvises til en dygtig kirurg, når der opstår komplikationer i forbindelse med infektion. Dette betyder, at den eksklusive behandling af disse patienter i et miljø, hvor der ikke er nogen specialiseret kirurg, der kan tage fat på eller løse komplikationer, logisk set er en begrænsning, da disse patienter skal behandles af et tværfagligt team med tilgængelighed af en dygtig kirurg til enhver tid til at løse komplikationer med medicinsk behandling.81

Der har hidtil ikke været nogen undersøgelse, der har analyseret patienternes compliance, når vi behandler DFO med antibiotika. Vi kunne sandsynligvis finde patienter med lav adhærens til antibiotikaregimer, især ved mellem- eller langtidsbehandling med antibiotika, hvilket betyder, at implementering baseret på resultaterne af disse undersøgelser i daglig praksis kunne have forskellige resultater.

Med hensyn til kirurgisk behandling har mange forfattere forsvaret den som en praktisk talt unik og mest effektiv mulighed for behandling af OM. Behandling af disse patienter med kirurgi fritager dem imidlertid ikke for store postoperative komplikationer, hvoraf den vigtigste er recidiverende ulceration.17 Det er blevet påvist, at niveauet af recidiverende ulceration efter resektion af et metatarsalhoved er højt, afhængigt af hvilket hoved, der er resecereret. Valget af teknik er også vigtigt, da mængden af knogle, der resecereres, har betydning for forekomsten af recidiverende ulceration.82

På den anden side vil den stigende prævalens af læsioner med neuroiskæmisk ætiologi sandsynligvis føre til større kirurgiske kontraindikationer i fremtiden, da patientens vaskulære status vil undgå kirurgi, især dem, der kræver store debrideringer.9,48 Derfor vil en anden mulig barriere for denne behandling være foreningen af den vaskulære tilstand med udførelsen af den kirurgiske teknik, især for patienter, der undergår en revaskularisering, med mangelfulde niveauer af vaskulær status til at understøtte omfattende kirurgisk debridement eller omfattende ledresektion.

Dertil kommer, at udførelsen af kirurgiske procedurer kræver specialisering af kirurgen for at reducere risikoen for postoperative komplikationer,83,84 især recidiverende ulceration.85 CS er blevet beskrevet som et effektivt og sikkert alternativ til disse patienter,47 men kræver kendskab til specifikke teknikker i foden, hvilket gør det vanskeligt at overføre denne behandling til andre kirurgiske specialer, såsom almen kirurgi, plastikkirurgi, karkirurgi eller andre typer, der mangler eksperimentering med kirurgiske teknikker i foden.

Dertil kommer, at omkostningerne er en anden begrænsning, især i visse indstillinger, hvor patienten skal påtage sig omkostninger i forbindelse med behandlingen, eller visse lande, hvor der er få ressourcer og adgang til kirurgisk behandling, hvilket øger omkostningerne på en væsentlig måde og dermed reducerer chancerne for disse patienter, der generelt har et lavt socioøkonomisk niveau, og adgangen til det i de lande, hvor der ikke er nogen universel forvaltningsdækning, er kompliceret.

Tips, udfordringer og løsninger

Alle fagfolk, der håndterer DFO, skal huske på, at det er en sygdom, der har flere kliniske præsentationer, og behandlingen vil hovedsageligt blive påvirket af tilstedeværelsen af både bløddels- og nekrotiserende infektioner, vaskulær sygdom og ulcerets placering. Når associeret blødvævsinfektion spreder sig hurtigt og er lokaliseret ved mellem- eller bagfoden, er kirurgi obligatorisk.

DFO med et kronisk forløb begrænset til forfoden, associeret med små DFU’er, med god vaskulær status patient-compliance profil, og som er let at aflaste, kunne primært behandles med antibiotika. Dog skal tæt opfølgning og begrænsning af antibiotikabehandlingens varighed overvejes under behandlingen. Hvis medicinsk behandling ikke løser knogleinfektionen, eller hvis der opstår en komplikation, bør patienten tilbydes en kirurgisk mulighed.

I tilfælde, hvor sårene blotlægger ledbrusk eller der er tydelig visualisering af knoglen, har de fleste publikationer vist, at muligheden for, at knoglen bliver dækket af nyt væv, er meget lille; derfor vil det i disse tilfælde være mere tilrådeligt at behandle disse patienter ved knogleresektion.

Der er behov for flere RCT’er, selv om den største begrænsning sandsynligvis ville være relateret til udvælgelsen af så homogene patienter som muligt, som ville lide infektioner med lignende bakterier, da svaret på antibiotika afhængigt af bakterietypen ville være forskelligt, og konditionering af håndtering af patienter baseret på den mikrobiologiske variabilitet af DFO.

Der er behov for yderligere RCT’er med store stikprøver og langtidsopfølgning. Der er forsket meget i postoperative komplikationer, hvor der har været anvendt kirurgisk behandling, men undersøgelser af medicinsk behandling har haft kort opfølgning. Det ville også være interessant at vide, hvad der sker i denne patientgruppe ved langtidsopfølgning for at vurdere alle mulige komplikationer, de kan have, såsom recidiv, tilbagevendende ulceration eller udvikling af nye infektioner.

Med medicinsk eller kirurgisk behandling, i begge muligheder, synes det at være klar mere end rimeligt, når vi behandler patienter med DFO, hvilket betyder, at en multidisciplinær tilgang er nødvendig hos denne type patienter for at undgå komplikationer.