Mekanistiske overvejelser om konjugatvacciner

Den nuværende viden om virkningsmekanismen i konjugatvacciner er for nylig blevet gennemgået grundigt (11) og er skematisk opsummeret i figur 1. Kort fortalt optages polysaccharider eller konjugatvacciner efter immunisering af dendritiske celler og transporteres til lymfeknuder, hvor de for at fremkalde et immunrespons skal engagere både B- og T-celler og starte dannelsen af germinale centre (GC’er). GC’er er steder i lymfeknuder og milten, hvor modne B-celler formerer sig, differentierer sig og muterer deres antistofgener gennem somatisk hypermutation. For at danne GC’er er der behov for tre hovedceller: de polysaccharidspecifikke B-celler, der udtrykker antistoffet på deres overflade som en receptor; de follikulære hjælper-T-celler (Tfh-celler), som genkender det proteinbærende antigen, der præsenteres på B-cellernes overflade; og follikulære dendritiske celler (FDC’er), som indeholder og præsenterer antigenet for B-cellerne. GC-reaktionen producerer antistoffer med højere affinitet og skifter klasse af antistoffer (f.eks. fra IgM til IgG) under et normalt immunforsvar mod en infektion eller efter vaccination. Reaktionerne finder sted i rumligt adskilte områder af GC, kaldet de lyse og mørke zoner. Selektion og aktivering af B-celler sker i den lyse zone, mens spredning og mutation af antistofgenerne sker i den mørke zone. Normalt binder og uddrager B-cellerne proteinantigener fra FDC’erne i den lyse zone og internaliserer derefter antigenerne i endosomet, forarbejder dem til små peptider og indlæser peptiderne i hulrummet i det store histokompatibilitetskompleks (MHC), som eksponerer peptidet på B-cellernes overflade, således at det kan genkendes af Tfh-cellens receptor. Den aktiverede Tfh-celle yder derefter hjælp til B-cellen ved direkte celle-celle-interaktion og ved at udskille cytokiner. B-cellerne henter antigenet ved at udøve en trækstyrke, således at jo stærkere BCR’s affinitet for antigenet er, jo større er den mængde antigen, der hentes, og jo mere intens er den hjælp, der modtages fra Tfh-cellerne. Tfh-cellerne registrerer også affiniteten for det antigen, der er indlæst i MHC, og jo højere affiniteten er, jo højere intensitet vil den hjælp, der ydes til B-cellerne i den lyse zone, være, og således vil de udvalgte B-celler gennemgå flere replikationscyklusser i den mørke zone og få en mere effektiv affinitetsmodning. Når B-cellerne er aktiveret, går de ind i den mørke zone, hvor de formerer sig hurtigt og udtrykker den aktiveringsinducerede cytidindeaminase, som udløser indførelse af tilfældige mutationer i Ig-genet, der koder for BCR’s variable region, hvorved der dannes muterede BCR’er. Muterede B-celler med funktionelle receptorer går igen ind i den lyse zone, hvor de henter antigen fra overfladen af FDC’er, som de behandler og præsenterer for Tfh-celler og genoptager affinitetsmodningscyklusen. B-celler i GC er nødt til at engagere T-celler for at overleve, og de undergår apoptose, medmindre de bliver positivt udvalgt ved at interagere med Tfh-celler og antigen.