2. februar 2017, af NCI Staff

Resultater fra et klinisk forsøg tyder på, at et målrettet lægemiddel, der er forbundet med en radioaktiv isotop for at hjælpe med at dræbe tumorceller, snart kan være en ny behandlingsmulighed for nogle patienter med fremskredne neuroendokrine tumorer (NET).

Patienterne i fase III-forsøget havde tumorer, der udviklede sig på trods af behandling med standardbehandlinger i første linje. De, der blev behandlet med det nye lægemiddel, 177Lu-Dotatate, levede betydeligt længere uden at deres kræft udviklede sig end patienter, der fik høje doser af octreotide LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Fundene tyder også på, at lægemidlet kan forbedre, hvor længe patienterne lever generelt set. Men der er behov for længere opfølgning, før det er klart, om det er tilfældet, sagde forsøgets ledende investigator, Jonathan Strosberg, M.D., fra Moffitt Cancer Center i Tampa, FL.

Resultaterne blev offentliggjort den 12. januar i New England Journal of Medicine (NEJM).

Deltagerne i forsøget havde avancerede NET’er, der stammede fra den midterste del af deres mave-tarmkanal, kendt som midgut NET’er. Kun få behandlinger har vist sig at være effektive hos patienter med midgut NETs, der er holdt op med at reagere på standardbehandlinger, sagde Dr. Strosberg.

Særligt i betragtning af de begrænsede bivirkninger, der blev set i forsøget, er forsøgsresultaterne “meget opmuntrende”, fortsatte han.

Baseret på tidligere data fra forsøget og mindre forsøg, der primært er gennemført i Europa, er 177Lu-Dotatate i øjeblikket ved at blive gennemgået af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af patienter med NET’er i mellemtarmen samt patienter med NET’er i flere andre dele af mave-tarmkanalen.

Targeting and Killing NET Cells

NET’er stammer fra neuroendokrine celler, som i høj grad ligner nerveceller, men opfører sig som endokrine, eller hormonproducerende, celler. Neuroendokrine celler spiller vigtige fysiologiske funktioner i lungerne og mave-tarmkanalen.

Og selv om der er blevet identificeret mindst 40 forskellige typer NET’er, herunder godartede former, er disse tumorer relativt sjældne. De er også berygtede for deres forskelligartede eller heterogene adfærd, selv blandt dem, der dannes på samme anatomiske sted.

NET’er, der dannes i mellemtarmen – typisk defineret som området fra den midterste del af tyndtarmen (jejunum) til den indledende del af tyktarmen (ascenderende tyktarm) – er de hyppigste kræftrelaterede NET’er. Patienter, der udvikler metastaserende midgut-NET’er, har en dårlig prognose, idet kun omkring halvdelen overlever i 5 år eller længere.

De fleste nuværende behandlinger for NET’er udnytter det faktum, at disse tumorer overudtrykker receptorer for et hormon kaldet somatostatin. Når somatostatin binder sig til disse receptorer, blokerer det cellerne for at frigive overdrevne mængder af nogle andre hormoner, såsom serotonin og væksthormoner.

Men blandt andre problemer kan NET’er frigive store mængder hormoner i blodet, hvilket forårsager mange problemer såsom diarré og rødme – en tilstand kendt som carcinoidsyndrom.

Somatostatin selv opholder sig kun i cirkulationen i nogle få timer. Så forskellige formuleringer, eller analoger, af somatostatin, der kan forblive levedygtige i cirkulationen i længere tid, er blevet grundstenen i NET-behandlingen.

De i øjeblikket FDA-godkendte somatostatinanaloger, såsom octreotide LAR, stabiliserer dog primært kun tumorer og forsinker deres vækst snarere end at formindske dem, forklarede Dr. Strosberg.

177Lu-Dotatate adskiller sig fra andre somatostatinanaloger, der anvendes til behandling af NET’er, på en vigtig måde: det indeholder en radioaktiv isotop.

Den somatostatinanaloge komponent i lægemidlet er octreotat, som har en stærkere affinitet end andre somatostatinanaloger for en central receptor på NET-celler, sagde Dr. Strosberg. Den radioaktive isotop, som det er knyttet til, er 177lutetium.

Dobbeltkomponente somatostatinanaloger er ikke nye. De afprøves også som billeddannende midler til at lokalisere tumorer ved hjælp af PET-scanninger, og mindst én er blevet godkendt af FDA til dette formål.

I tilfældet med 177Lu-Dotatate spiller den radioaktive isotop imidlertid en terapeutisk rolle: Når stoffet først er leveret til tumorvæv, forklarede Dr. Strosberg, har det en langt mere betydelig celledræbende eller cytotoksisk virkning end traditionelle somatostatinanaloger.

Forbedret tumorrespons, overlevelse

I forsøget blev 229 patienter med metastaserede NET’er i mellemtarmen, der var i fremgang med en somatostatinanalog, tilfældigt tildelt enten 177Lu-Dotatat eller højdosis octreotid LAR.

Patienter, der fik 177Lu-Dotatat, fik også en standarddosis octreotid for at hjælpe med at kontrollere symptomerne. Højdosis octreotide LAR anses ikke for at være en standardbehandling i denne patientpopulation, bemærkede Dr. Strosberg. Men da det ofte anvendes i klinikken på denne måde, mente forsøgets investigatorer og de regulerende myndigheder, at det var et “rimeligt valg” til brug i kontrolgruppen, forklarede han.

Veforsøget, kaldet NETTER-1, blev finansieret af lægemidlets producent, den franske virksomhed Advanced Accelerator Applications, og blev primært gennemført på hospitaler i USA og Europa.

20 måneder efter påbegyndt behandling havde ca. 65 % af patienterne i 177Lu-Dotatate-gruppen og kun 11 % i kontrolgruppen ikke oplevet sygdomsprogression. Samlet set oplevede 18 % af patienterne i 177Lu-Dotatat-gruppen en betydelig tumorskrumpning sammenlignet med kun 3 % i octreotid LAR-gruppen.

Historisk set er tumorsvar hos disse patienter ualmindeligt. Så de tocifrede tumorresponsrater, der blev set i dette forsøg, “er meget høje”, sagde han.

Der var næsten dobbelt så mange dødsfald blandt patienterne i højdosis octreotide LAR-gruppen som i 177Lu-Dotatat-gruppen: 26 mod 14. De tilgængelige data tyder på, at 177Lu-Dotatate “sandsynligvis har en effekt på overlevelsen”, sagde Dr. Strosberg. “Forhåbentlig vil det for patienterne blive bekræftet i den endelige analyse.”

I betragtning af NET’ernes heterogene karakter var det vigtigt at have et fase III-forsøg med denne behandling udelukkende hos patienter med NET’er i mellemtarmen, sagde Electron Kebebew, M.D., chef for Endocrine Oncology Branch i NCI’s Center for Cancer Research.

“Undersøgelsens resultater er betydningsfulde, og det giver en ny alternativ behandling” for patienter med fremskreden sygdom, sagde han.

Men Dr. Kebebew advarede om, at der er behov for flere data for bedre at forstå, hvem der har størst sandsynlighed for at drage fordel af behandling med 177Lu-Dotatate. Patienterne var berettiget til at deltage i forsøget, hvis deres sygdom havde udviklet sig inden for 3 år efter, at deres behandling begyndte, bemærkede han.

Inddragelse af patienter med et relativt langt interval til kræftfremskridt kunne have skævt de progressionsfri eller samlede overlevelsesdata i forhold til, hvad der er set i forsøg, der afprøver andre behandlinger, sagde dr. Kebebew sagde.

Bivirkninger begrænset indtil videre

Somatostatin-analoger forbundet med radioaktive isotoper kan forårsage alvorlige nyreproblemer, men indtil videre har der i hvert fald ikke været tegn på dette problem i NETTER-1-forsøget.

Selv om flere patienter, der fik 177Lu-Dotatate, oplevede bivirkninger, var alvorlige toksiske virkninger begrænsede og håndterbare, forklarede Dr. Strosberg.

Det vil være vigtigt at overvåge patienterne på lang sigt, sagde Dr. Kebebew, fordi “vi har set patienter have progressivt faldende nyrefunktion” efter behandling med disse midler.

Det mest almindelige problem i forbindelse med behandlingen i forsøget var kvalme og opkastninger. Men disse problemer var normalt ikke forårsaget af 177Lu-Dotatate, men snarere af den ledsagende infusion af en cocktail af ca. 20 aminosyrer for at hjælpe med at forhindre eventuelle nyreskader, sagde Dr. Strosberg.

Uden for forsøget modtager patienter, der behandles i Europa – hvor 177Lu-Dotatate blev udviklet og er blevet undersøgt i vid udstrækning – typisk infusioner med kun to aminosyrer sammen med lægemidlet og oplever meget mindre kvalme, fortsatte han.

I juni 2016 bevilgede FDA prioriteret gennemgang af den ansøgning om et nyt lægemiddel, som Advanced Accelerator Applications havde indsendt for 177Lu-Dotatate, hvilket betyder, at det ville fremskynde sin gennemgangsproces.

Men sidst på året anmodede agenturet om revisioner af, hvordan dataene til støtte for ansøgningen blev præsenteret, og yderligere data om lægemidlets sikkerhed og dets virkninger i forskellige patientundergrupper, hvilket har forsinket dets beslutning om, hvorvidt lægemidlet skal godkendes.