Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) er en vigtig regulator af den cellulære antioxidantrespons. Phenoliske antioxidanter har længe været kendt for at beskytte mod kemiske kræftfremkaldende stoffer, typisk ved at aktivere NRF2-vejen. Der er mange kliniske forsøg med NRF2-aktivatorer i gang med henblik på behandling af lidelser, der spænder fra kræft til skizofreni. En NRF2-aktivator, dimethylfumarat, er godkendt til behandling af multipel sklerose. Længerevarende aktivering af NRF2 forårsager imidlertid vævsskader: I kliniske forsøg med type 2-diabetes viste NRF2-aktivatorer i første omgang lovende resultater med hensyn til beskyttelse af nyrerne, men undersøgelser af længere varighed blev afbrudt tidligt på grund af øget dødelighed, hypertension og albuminuri. Der kan være en rolle for NRF2-hæmmere i klinisk medicin.

For bedre at forstå NRF2’s rolle i udviklingen af hypertension og nefropati ved diabetes undersøgte Zhao et al. forholdet mellem NRF2 og renin-angiotensinsystemets (RAS) genekspression i musenyren. Hyperglykæmi øgede NRF2-ekspressionen i nære proximale tubulusceller i murinenyre, hvilket aktiverede RAS med øget angiotensinogen- og angiotensin-konverterende enzymekspression og nedsat angiotensin-konverterende enzym-2 og angiotensin 1-7 receptorekspression. Som forventet resulterede aktivering af RAS i hypertension hos diabetiske mus. Deletion af Nrf2 vendte RAS-genudtryksmønsteret, sænkede blodtrykket og dæmpede udviklingen af tubulointerstitiel fibrose hos diabetiske mus.

Transfektion af proximale tubulusceller fra rotter med Nrf2 small interfering RNA (siRNA) reducerede kun nukleær NRF2-ekspression i forbindelse med hyperglykæmi. Nrf2 siRNA forhindrede også aktivering af RAS på mRNA-niveau. Forhåndsbehandling med NRF2-hæmmeren trigonellin forhindrede hyperglykæmi-stimuleret RAS mRNA-ekspression. Denne virkning af trigonellin blev ophævet af NRF2-aktivatoren oltipraz. I den diabetiske musemodel sænkede behandling med trigonellin blodtrykket, mindskede nyreskaderne og nedsatte genekspressionen for RAS-aktivering. Disse virkninger blev også ophævet af oltipraz. Sammenfattende stimulerer NRF2-aktivering ved oxidativt stress fra hyperglykæmi intrarenal RAS-genekspression, hvilket bidrager til udviklingen af hypertension og nefropati. Modulering af denne vej kunne være vigtig for forebyggelse af diabeteskomplikationer.